Radiofármaco: [223 2Ra]RaCl 2, [223 Ra]Radio-cloruro, radio-223 dicloruro (Xofigo®, anteriormente Alpharadin®)

Núclido: Radio-223; cuatro emisiones de partículas de alta energía, 5,6-74 MeV, corto alcance, <100 μm, α.

Actividad: 55 kBq/kg de peso corporal administrado con un intervalo de 4 semanas [1].

Administración: El radio-223 se administra mediante inyecciones intravenosas intravenosas intravenosas, una vez al mes durante seis meses.

Se ha publicado una guía dedicada de EANM para la terapia con radionúclidos con radio-223 de cáncer de próstata resistente a la castración metastásico [2].

 

3.2.1 Mecanismo de adopción/biología de las drogas

El radio-223 es un emisor alfa con una vida media de 11,4 días que se desintegra al plomo estable (Pb) a través de una cadena de cinco hijas, pero la mayoría, ~ 95%, de la energía se emite como radiación alfa. Dada la semivida de 36 minutos de 211 Pb, existe la posibilidad de desintegración posterior en otros lugares, aunque no se ha observado ninguna redistribución de hijas radiactivas.

El radio-223, clasificado como un metal alcalinotérreo (Grupo 2), comparte propiedades químicas similares con el calcio. Como tal, [223 Ra]Ra 2+ catiónico divalente tiene una alta avidez a osteoide recién depositado, especialmente dentro del microambiente de metástasis osteoblásticas o escleróticas. Allí, la radiación de partículas alfa de alta energía induce principalmente roturas de ADN de doble cadena que dan como resultado un efecto citotóxico potente y altamente localizado. La trayectoria corta de las partículas alfa también significa que los efectos tóxicos sobre el tejido sano adyacente, y particularmente la médula ósea, se minimizan.

Después de la inyección intravenosa, [223 Ra]RaCl 2 se elimina rápidamente de la sangre y se incorpora principalmente en las metástasis óseas y óseas o se excreta en el intestino. Quince minutos después de la inyección, aproximadamente el 20% de la actividad inyectada permanece en la sangre. A las 4 h, aproximadamente el 4% de la actividad inyectada permanece en la sangre y continúa disminuyendo a menos del 1% a las 24 h después de la inyección. El volumen de distribución es mayor que el volumen de sangre, lo que indica la distribución a los compartimentos periféricos. A los 10 minutos después de la inyección, se observa actividad en el hueso y en el intestino. El nivel de actividad en el hueso está en el rango de 44% a 77% a las 4 h después de la inyección.

No se observa una absorción significativa en otros órganos como el corazón, el hígado, los riñones, la vejiga urinaria o el bazo a las 4 h después de la inyección. La excreción fecal es la principal vía de eliminación del cuerpo. Alrededor del 5% se excreta en la orina, y no hay evidencia de excreción hepatobiliar. Las mediciones de todo el cuerpo tomadas 7 días después de la inyección (después de corregir la desintegración) indican que una mediana del 76% de la actividad administrada se excreta del cuerpo. La tasa de eliminación del radio-223 del tracto gastrointestinal está influenciada por la alta variabilidad en las tasas de tránsito intestinal en toda la población, el rango normal se extiende desde una vez al día hasta una evacuación intestinal semanal. Esto también puede estar influenciado por medicamentos como los derivados de la morfina.

 

3.2.2 Selección de pacientes

Según la reciente autorización de EMA [223 Ra]RaCl 2 está indicado en pacientes que cumplen los siguientes criterios:

Diagnóstico del cáncer de próstata resistente a la castración con metástasis óseas sintomáticas

No se conocen metástasis viscerales

progresión de la enfermedad después de al menos 2 líneas previas de terapia sistémica distintas de los análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH)

En pacientes que no pueden recibir otros tratamientos sistémicos

Se han realizado o están en curso ensayos clínicos que emplean [223 Ra]RaCl 2 en enfermedades distintas del cáncer de próstata [3–5].

 

3.2.3 Criterios de exclusión

Absoluto: El xofigo está contraindicado en combinación con acetato de abiraterona y prednisona/prednisolona.

 

Supresión de la médula ósea:

Antes de la primera administración

Hemoglobina < 10 g/dL

Recuento de plaquetas < 100×109/L.

Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) < 1,5 x 109/L

Antes de la administración posterior

Recuento absoluto de neutrófilos <1.0 x 10 9 /L

Número de plaquetas < 50 x 10 9 /L

Compresión inminente o establecida de la médula espinal no tratada: la radioterapia y/o cirugía de haz externo local urgente está indicada en estos casos.

[223 Ra]RaCl 2 solo debe usarse como monoterapia, o en combinación con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH). No se recomienda la combinación con terapias sistémicas contra el cáncer que no sean análogos de LHRH.

No se recomienda en pacientes con un bajo nivel de metástasis óseas osteoblásticas o en pacientes con metástasis óseas asintomáticas.

Incontinencia fecal (se recomienda encarecidamente la hospitalización en estos casos).

Embarazo y lactancia continua en caso de uso fuera de etiqueta, o en ensayos clínicos en enfermedades distintas del cáncer de próstata.

Se debe realizar una evaluación cuidadosa de los beneficios y riesgos del tratamiento con [223 Ra]RaCl 2 en pacientes con metástasis óseas ligeramente sintomáticas (ver párrafo efectos secundarios).

La radioterapia externa anterior confinada a un área limitada no es una contraindicación.

 

3.2.4 Procedimiento

[223 Ra]RaCl 2 debe administrarse mediante inyección intravenosa lenta, generalmente hasta 1 minuto. La línea de acceso i.v. o la cánula deben ser enjuagadas con solución salina isotónica antes de la inyección. Una vez que [223 Ra]RaCl 2 se ha administrado correctamente, hay una tasa de dosis externa mínima del paciente. El producto se puede administrar de forma ambulatoria, y no hay restricciones sobre las interacciones normales con amigos o relaciones.

El bajo rendimiento de fotones combinado con la baja cantidad de actividad administrada hace que la obtención de imágenes cuantitativas de radio-223 sea un desafío. Sin embargo, se ha demostrado que la formación de imágenes prolongadas de la cámara gamma es factible, y que la actividad se puede cuantificar dentro del 20%-50%, dependiendo del volumen del volumen que se imagine [6]. Se recomiendan colimadores de uso general de energía media y ventanas de energía centradas en 82 keV, y posiblemente 154 keV y 270 keV.

Bone marrow suppression, notably thrombocytopenia, neutropenia, leukopenia and pancytopenia, have been reported in patients treated with [223Ra]RaCl2. Therefore, haematological evaluation of patients must be performed at baseline and prior to every administration, as well as alkaline phosphatase (ALP) and PSA measurement. Treatment may be delayed up to 6 weeks following the last administration of [223Ra]RaCl2 to allow for bone marrow recovery. If this does not occur despite receiving the usual standard of care, further treatment with [223Ra]RaCl2 should only be continued after a careful benefit/risk evaluation. Patients with evidence of compromised bone marrow reserve, e.g. following prior cytotoxic chemotherapy and/or radiation treatment (EBRT), or prostate cancer patients with advanced diffuse infiltration of the bone (“superscan”), should be treated with caution. An increased incidence of haematological adverse reactions such as neutropenia and thrombocytopenia was observed in these patients during a phase III study [7].

An assessment of bone health before and during treatment should be performed in each patient to evaluate the risk of fracture and closely monitored for at least 24 months after discontinuation of [223Ra]RaCl2. In patients with a high baseline risk of fracture, carefully weigh the benefits of treatment against the risks. Concurrent use of bisphosphonates or denosumab has been found to reduce the incidence of fractures in patients treated with [223Ra]RaCl2 in the ongoing EORTC 1333/PEACE III trial [8].

Cualquier tratamiento sistémico posterior contra el cáncer no debe iniciarse durante al menos 30 días después de la última administración de [223 Ra]RaCl 22.

El examen neurológico extenso debe ser una parte estándar del análisis para pacientes con metástasis esqueléticas dolorosas. La radioterapia externa (o incluso neurocirugía) se prefiere en pacientes con compresión de mielo o déficit neurológico.

La gammagrafía esquelética o 18 F-fluoruro de sodio PET/TC se debe realizar a más tardar 3 meses después de completar 6 tratamientos para evaluar la respuesta al tratamiento. También se debe realizar una evaluación intermedia con escintigrafía esquelética y tomografía computarizada del abdomen del tórax después de 3 tratamientos si se sospecha la progresión de la enfermedad. Cabe señalar que un “fenómeno de la llamarada” puede inducir un aumento transitorio en la absorción de bisfosfonatos en la gammagrafía.

 

3.2.5 Dosimetría

La actividad recomendada para [223 Ra]RaCl 2 es de 55 kBq por kg de peso corporal administrado a intervalos de 4 semanas para 6 inyecciones. Este cálculo de la dosis absorbida se realizó en base a datos de biodistribución clínica. Para el radio-223, principalmente un emisor alfa, se hicieron suposiciones adicionales para el intestino, la médula roja y las células óseas/osteogénicas con el fin de proporcionar los mejores cálculos de dosis absorbidas posibles para [223 Ra]2RaCl 2 considerando su biodistribución observada y características específicas [1].

Hasta la fecha, un estudio ha investigado dosis absorbidas a metástasis en 9 pacientes y 24 metástasis utilizando imágenes de cámara gamma en diferentes puntos de tiempo (1-5 horas, 18-24 horas, 48-60 horas, 7 y 15 días). La dosis media absorbida (D) estimada después de la primera inyección fue de 0,7 Gy (intervalo 0,2–1,9 Gy).

La dosis absorbida a tejidos normales se ha estimado utilizando el modelo ICRP para radio-223 [9]. Se informó que el endostio óseo, la médula ósea roja, el hígado, el colon y los intestinos recibieron las dosis absorbidas más altas. Para los órganos normales, debido a la absorción fisiológica, se calculó que el endostio óseo recibía las dosis absorbidas más altas, a 7,5×10 -7 Gy Bq -1 para alfa y 1,1×10 -8 -1 para beta/gamma. Las dosis absorbidas a la médula roja fueron de 7,2×10 -8 Gy Bq-1 y 5,5×10 -9 Gy Bq -1 respectivamente, con una dosis alfa absorbida acumulativa correspondiente a la médula ósea roja de aproximadamente 17 Gy después de una serie de seis tratamientos para una persona de 70 kg con una actividad administrada global de 23 MBq de [223 Ra]RaCl 22. En un estudio de biodistribución basado en imágenes, se encontró que [223 Ra]RaCl 2 se despejó rápidamente de la sangre, y se encontró que la principal vía de excreción era a través del intestino delgado [10].

Un estudio de la dosimetría tisular normal que incluyó a 6 pacientes tratados dos veces con 100 kBq/kg de [223 Ra]RaCl 2 mostró que las dosis absorbidas entregadas a los órganos normales varían en un orden de magnitud, según se evalúa mediante imágenes cuantitativas secuenciales, recuento externo y recolección de orina y fecal [11]. Las dosis absorbidas de una sola administración de 50 kBq/kg fueron de 2,3-13,1 Gy/MBq para superficies óseas, 14-66 mGy/MBq para todo el cuerpo y 0,2–1,9 Gy para la médula roja.

 

3.2.6 Eficacia

El estudio de fase ALSYMPCA Ill de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración progresiva demostró que la mediana de supervivencia global entre los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración progresiva que recibieron [223 Ra]RaCl 22, a los 14,9 meses (intervalo de confianza (IC) del 95%: 13,9–16,1), fue más largo que entre los pacientes que recibieron placebo, donde fue de 11,2 meses (IC del 95%: 9,0–13,2; Además, se prolongó el tiempo hasta el primer evento esquelético sintomático, y el tiempo hasta los aumentos en los niveles de fosfatasa alcalina y antígenos específicos de próstata. La reducción del dolor no fue un punto final de los estudios de registro.

Un subanálisis del ensayo ALSYMPCA mostró que [223 Ra]RaCl 2 también es eficaz y bien tolerado independientemente del uso previo de docetaxel [7].

No se ha establecido la eficacia y seguridad de la quimioterapia citotóxica realizada después del tratamiento con [223 Ra]RaCl 2. Los datos limitados disponibles indican que los pacientes que reciben quimioterapia después de [223 Ra]RaCl 2 tienen un perfil hematológico similar al de los pacientes que reciben quimioterapia después del placebo.

Un estudio de fase I/IIa evaluó la asociación de docetaxel con [223 Ra]RaCl 22. Se incluyeron veinte pacientes en el estudio de fase 1 de escalado de dosis y 53 pacientes en el estudio de fase IIa (36 para el tratamiento combinado y 17 a docetaxel solo). Los resultados exploratorios muestran que el brazo de combinación tuvo una supresión más duradera del antígeno específico de la próstata (tiempo medio hasta la progresión: 6,6 frente a 4,8 meses, respectivamente), fosfatasa alcalina (9 vs 7 meses) y marcadores de deposición ósea osteoblástica, pero no se dispone de estudios comparativos con criterio de valoración del beneficio clínico [13].

Además, un ensayo de fase II aleatorizado de tres regímenes de dosificación (protocolo estándar frente a 88 kBq/kg q4w durante seis ciclos frente a 55 kBq/kg q4w durante 12 ciclos), incluidos 391 pacientes, demostró que los regímenes de dosis alta o extendidos no dan como resultado cambios en SSE-FS u otros criterios de valoración de eficacia y se asociaron con más TEAE de grado ≥3 [14].

Todavía no hay evidencia de correlaciones entre las dosis absorbidas administradas y el efecto.

 

3.2.7 Efectos secundarios

Se notificaron reacciones en el lugar de la inyección de grado 1 y 2, como eritema, dolor e hinchazón, en el 1,2% de los pacientes, se produjo trombocitopenia (todos los grados) en el 11,5% de los pacientes, se observó trombocitopenia de grado 3 y 4 en aproximadamente el 6,5% de los pacientes, se notificó neutropenia (todos los grados) en el 5% de los pacientes, se observó neutropenia de grado 3 y 4 en el 2,2% de los pacientes2232, y el recuento de neutrófilos y plaquetas El corto rango de las partículas alfa (<100 μm) emitidas desde [223 Ra]RaCl 2 distribuidas en superficies óseas trabeculares probablemente contribuye a un perfil de dosis heterogéneo en el espacio de la médula, y esto podría explicar la baja toxicidad hematológica observada.

Las reacciones adversas más comunes al radio-223 se presentan en la Tabla 1.

Cuadro 1. Reacciones adversas a [223 Ra]Cloruro de radioRaCl 2