El régimen de tratamiento aprobado para [177 Lu]Lu-PSMA-617 en pacientes no comprometidos es de 7,4 GBq (200 mCi) por ciclo a intervalos de 6 semanas (± 1 semana) durante un máximo de 6 ciclos. Sin embargo, como existe una variabilidad significativa entre pacientes en la exposición a la dosis resultante, pueden ser posibles actividades de tratamiento más altas o más ciclos de tratamiento para varios pacientes bajo un concepto de dosimetría individualizada. Por lo tanto, la evaluación de la dosis de radiación absorbida por los órganos en riesgo y las lesiones tumorales después del tratamiento basado en 177Lu es un aspecto importante a considerar en la terapia con radioligando. Las directrices de procedimiento para el cálculo de la dosis absorbida se describen en una publicación de la Asociación Europea de Medicina Nuclear (EANM) [20].

10.4.1 Lutecio-177 y efectos radiobiológicos

El lutecio-177 (177Lu) es un radionúclido que sufre β− decaimiento con una vida media de 6,6 días y la emisión de electrones con una energía cinética promedio de 147 keV y una energía máxima de 497 keV, correspondiente a rangos de penetración de aproximadamente 0,28 mm y 1,8 mm, respectivamente. Además, la descomposición de 177Lu produce radiaciones gamma a 112,9 keV (~6%) y 208,4 keV (~11%), que permiten la obtención de imágenes de puntos de tiempo múltiples de la biodistribución de fármacos a través de la escintigrafía plana o SPECT/CT. Los ligandos de PSMA de molécula pequeña, tales como PSMA-617 y PSMAI&T, se han radiomarcado con lutecio-177 para el tratamiento del adenocarcinoma de próstata metastásico. La evaluación de la dosis de radiación administrada a los tumores y los tejidos sanos circundantes es crucial para comprender los efectos radiobiológicos, evaluar el riesgo de eventos adversos, refinar la indicación de tratamiento y definir protocolos de RLT optimizados específicos para el paciente (actividad administrada por ciclo, número de ciclos, intervalos de tiempo entre ciclos). Las estimaciones de dosis de radiación reportadas para [177Lu]Lu-PSMA varían significativamente debido a la influencia de diversos factores técnicos, como la configuración de reconstrucción de imágenes, protocolos de adquisición, técnicas de segmentación, modelos de cálculo de dosis, dimensiones de lesión y la aplicación de corrección de volumen parcial.

En la terapia [177Lu]Lu-PSMA, los principales órganos en riesgo son las glándulas salival y lagrimal, así como la médula ósea. Los riñones y el hígado también se consideran órganos de riesgo. Mientras que las reacciones radiobiológicas en la glándula parótida y la médula ósea pueden ocurrir tanto temprano como tarde, la toxicidad renal generalmente se retrasa.

Elementos de sangre y médula ósea

El factor principal que influye en la dosis de radiación a las células madre hematopoyéticas es la circulación del radiofármaco dentro de la médula ósea. Los determinantes adicionales de la toxicidad hematológica incluyen el grado de metástasis óseas y cualquier quimioterapia mielotóxica previa o irradiación de médula ósea. La toxicidad hematológica es el evento adverso más frecuente de la terapia con 177Lu, con casos graves (grado 3-4, típicamente trombocitopenia) notificados en aproximadamente el 10% de los pacientes tratados [21]. Una revisión sistemática reciente y un metaanálisis estimaron una dosis de mama roja absorbida de 0,03 Gy/GBq tanto para PSMA-617 como para PSMA-I&T [22]. En analogía con la terapia 131I, una dosis absorbida por la médula ósea de 2 Gy generalmente se considera el umbral para la toxicidad hematológica severa, aunque se necesita una validación adicional para los tratamientos basados en 177Lu [23].

Riñones y hígado

Los estudios de dosimetría han demostrado que la radiación del resto del cuerpo contribuye mínimamente a la dosis renal, aproximadamente el 2% del total, lo que hace que la autoirradiación sea el factor principal. Las dosis absorbidas por riñón notificadas para la terapia [177Lu]Lu-PSMA oscilan entre 0,4 y 0,8 Gy/GBq [21]. Una revisión sistemática y un metaanálisis estimaron dosis de absorción promedio de 0,6 Gy/GBq para PSMA-617 y 0,7 Gy/GBq para PSMA-I&T [22]. La variabilidad de los datos notificados puede estar relacionada con diferencias en las características del paciente, tales como la función renal y la carga tumoral, así como factores metodológicos como los puntos de tiempo de imagen y las técnicas de dosimetría. Además, puede haber una variabilidad significativa dentro del paciente a través de los ciclos de terapia [24,25]. En general, la nefrotoxicidad clínicamente significativa es poco común con las actividades acumulativas utilizadas en la práctica actual [26,27]. Esto sugiere que los riñones pueden tolerar dosis absorbidas más altas de lo que se suponía anteriormente, posiblemente debido a la exposición a la radiación no uniforme y tasas de dosis relativamente bajas.

El hígado generalmente no se considera un órgano en riesgo, pero se justifica la precaución en pacientes con alta carga tumoral hepática o terapia hepatotóxica previa en la terapia [177Lu]Lu-PSMA. Se debe controlar en el caso de tratamientos concomitantes. La enfermedad hepática inducida por radiación, que puede desarrollarse semanas después de la exposición, se presenta como una enfermedad veno-oclusiva que afecta el lóbulo central y las pequeñas ramas de las venas hepáticas.

Salival y Glándulas Lagrimales

La mayor acumulación de PSMA en los tejidos normales se encuentra en las glándulas salival y lagrimal [24,25]. Un desafío clave en la dosimetría para estos órganos es estimar con precisión su masa debido a su pequeño tamaño. En las glándulas salivales, la exposición a la radiación puede conducir a la xerostomía (reducción de la producción de saliva), un efecto secundario conocido de la terapia [177Lu]Lu-PSMA. Sin embargo, la dosis umbral para la toxicidad de la glándula salival sigue siendo indefinida. Los datos de EBRT sugieren un bajo riesgo de toxicidad cuando la dosis media absorbida en ambas glándulas parótidas está por debajo de 10 Gy, con un límite propuesto de 20 Gy [28]. Se han explorado estrategias protectoras, como las tabletas de poliglutamato fólico o el enfriamiento de la bolsa de hielo, pero siguen siendo en investigación [29].

Las dosis absorbidas por la glándula salival reportadas varían de 0,5 a 1,9 Gy/GBq [20]. Una media de metaanálisis reciente estimó dosis medias absorbidas de 0,84 Gy/GBq y 0,74 Gy/GBq para las glándulas parótida y submandibular durante la terapia con PSMA-617, y 0,43 Gy/GBq y 0,64 Gy/GBq, respectivamente, para la terapia con PSMA-I&T [22].

Las glándulas lagrimales se consideran órganos potenciales limitantes de la dosis en la terapia [177Lu]Lu-PSMA [30], aunque no se han planteado preocupaciones significativas con respecto a la xeroftalmia. Según EBRT, se ha sugerido una restricción de dosis de 25 Gy para las glándulas lagrimales [31]. Las dosis absorbidas reportadas para las glándulas lagrimales varían de 0,4 a 3,8 Gy/GBq [20], con estimaciones agrupadas de 1,58 Gy/GBq para PSMA-617 y 2,83 Gy/GBq para PSMA-I&T [22].

Lesiones Tumorales

La dosis media de radiación administrada a las lesiones tumorales durante la terapia [177 Lu]Lu-PSMA varía de aproximadamente 1 a 8 Gy/GBq [20]. Una revisión sistemática reciente y un metaanálisis informaron dosis medias absorbidas de 3,57 Gy/GBq y 4,19 Gy/GBq para metástasis óseas y de tejidos blandos tratadas con PSMA-617, y 4,10 Gy/GBq y 2,94 Gy/GBq, respectivamente, para la terapia con PSMA-I&T [22]. Se informó que los pacientes que respondieron al tratamiento (respondentes de PSA) mostraron una mediana de dosis absorbida significativamente más alta (14 Gy) en comparación con los no respondedores (<10 Gy) cuando promediaron la dosis en todas las metástasis [32].

Factores que influyen en la respuesta radiobiológica

Mientras que la misma dosis absorbida puede ser el resultado de diferentes grados de captación y tasas de excreción, la velocidad a la que se administra la dosis (tasa de dosis absorbida) es diferente e influye en la respuesta biológica y la eficacia de los procesos de reparación celular. [177 Lu]La terapia con Lu-PSMA generalmente proporciona tasas de dosis absorbidas más bajas que la mayoría de las técnicas de radioterapia. Otro factor clave es el fraccionamiento del tratamiento, como se ve en la terapia [177 Lu]Lu-PSMA, que afecta la recuperación y reparación de tejidos. Además, la exposición a la radiación es a menudo no uniforme en estas terapias debido al corto rango de electrones de 177Lu, impactando la respuesta biológica global.

[177Lu]Lu-PSMA-617 vs [177Lu]Lu-PSMA-I&T

Un metaanálisis reciente de estimaciones de dosis de [177Lu]Lu-PSMA radiofármacos realizados en 29 estudios y 535 pacientes encontraron que no había una diferencia significativa en las dosis absorbidas entre [177Lu]Lu-PSMA-I&T y [177Lu]Lu-PSMA-617, a pesar de una posible tendencia hacia una dosis renal más alta con [177Lu]Lu-PSMA-I&T y hacia una dosis de lesión tumoral más alta con [177Lu] Teniendo en cuenta la heterogeneidad metodológica entre los estudios incluidos, sigue sin estar claro si la dosis más alta de tumor a riñón de PSMA-617 afecta significativamente los resultados clínicos como la supervivencia libre de progresión o la supervivencia general, y se necesitan más esfuerzos de estandarización.

10.4.2 Enfoque dosimétrico en [177Lu]Terapia Lu-PSMA

Idealmente, la dosimetría debe realizarse después de cada administración de 177Lu-PSMA, ya que hay una considerable variabilidad intrapaciente en la dosis absorbida a través de los ciclos de tratamiento. Al menos, se debe obtener una estimación de dosis inicial durante el primer ciclo de tratamiento. El cálculo de la dosis absorbida para órganos en riesgo y lesiones tumorales en RLT requiere medir la distribución de la actividad a lo largo del tiempo dentro de las regiones de interés y aplicar factores de conversión (o simulaciones de Monte Carlo) para estimar la dosis absorbida en función de la actividad acumulativa. Se pueden usar varios protocolos de imagen para evaluar la distribución de la actividad dentro del cuerpo del paciente, incluidos los enfoques planos planos + SPECT planos híbridos y 3D SPECT. Los protocolos de imágenes planas implican la adquisición de imágenes secuenciales de cuerpo completo 2D; mientras que este método es rápido y fácil de implementar, tiene limitaciones para distinguir las estructuras superpuestas. Los protocolos de imagen híbrido combinan imágenes planas con una exploración SPECT/CT en un punto de tiempo seleccionado: la imagen SPECT/CT permite la cuantificación de la actividad, mientras que la imagen plana en serie permite la determinación de los cambios de actividad temporal. Finalmente, los protocolos de imágenes 3D SPECT/CT utilizan múltiples exploraciones SPECT/CT en diferentes puntos de tiempo para proporcionar una distribución de actividad 3D completamente detallada y se consideran el estándar de oro. Los puntos de tiempo de adquisición de imágenes deben optimizarse en función de la farmacocinética de retención y excreción radiofármaca. La mayoría de los estudios sobre radiofármacos a base de lutecio incluyen al menos tres adquisiciones: la primera dentro de 1–4 horas después de la administración, la segunda 18–24 horas después de la administración y la última 5–7 días después de la administración. Las exploraciones adicionales, como de 90 a 96 horas, podrían ser óptimas para la dosimetría renal, mientras que incluso los puntos de tiempo posteriores podrían mejorar la precisión de las curvas de tiempo-actividad de la lesión. Finalmente, estudios recientes sugieren que los cálculos de dosis absorbidas se pueden realizar usando una única exploración SPECT/CT cuando la farmacocinética se ha caracterizado previamente en una población de pacientes y la vida media efectiva en el órgano objetivo muestra una variabilidad mínima entre pacientes [33,34]. Este método podría implementarse durante el primer ciclo de tratamiento para facilitar la adopción de un enfoque dosimétrico en la práctica clínica; alternativamente, puede aplicarse en ciclos de tratamiento posteriores después de que se haya realizado un estudio dosimétrico completo durante el primer ciclo para obtener datos biocinéticos específicos del paciente.

SPECT/CT cuantitativo para el cálculo de dosis absorbida

SPECT se ha convertido ahora en la técnica preferida para aplicaciones de dosimetría. Las directrices para el SPECT cuantitativo/TC se describen en el folleto 23 [35] de la EANM/MIRD y en las recomendaciones de la EANM/MIRD para el 177Lu-SPECT cuantitativo [36]. Las etapas prácticas clave para la dosimetría en compuestos marcados con 177Lu se detallan en las siguientes secciones.

Medición de la actividad terapéutica

La actividad exacta administrada al paciente se puede determinar midiendo la actividad en el vial tanto antes como después de la administración del radiofármaco, usando un calibrador de actividad apropiado [20].

Calibración absoluta del sistema SPECT/CT

Para determinar el factor de calibración para un sistema SPECT/CT, utilizado para convertir la tasa de recuento (cps) en actividad absoluta (MBq), se prepara y se forma una imagen de una muestra radiactiva con un nivel de actividad conocido. El factor de calibración se obtiene calculando la relación de la tasa de recuento medida a la actividad conocida. Los mismos parámetros de adquisición y reconstrucción deben utilizarse como los aplicados en la imagen del paciente, y se recomienda una evaluación periódica de este factor para garantizar la estabilidad del sistema. Uno de los métodos de calibración más ampliamente adoptados y precisos implica el uso de un gran fantasma 3D, similar a la técnica de calibración utilizada para los sistemas de PET.

Adquisición de imágenes y reconstrucción

Se recomienda utilizar el mismo sistema SPECT/CT para la totalidad del estudio de dosimetría. Para las imágenes de lutecio-177, se recomiendan colimadores de energía media, con una ventana de energía del 15 al 20% centrada alrededor del fotopico a 208 keV. Aunque el lutecio-177 también tiene un fotopico a 113 keV, solo el pico de 208 keV se usa típicamente para la formación de imágenes cuantitativas con detectores de NaI(Tl), ya que se ve menos afectado por los efectos de dispersión en comparación con el pico de 113 keV. Para los sistemas que usan cristales CZT, el pico de 208 keV puede caer fuera del rango de energía de adquisición, por lo que en su lugar se usa el pico de 113 keV. El número de proyecciones y el tiempo de exploración por proyección deben seleccionarse en función del nivel de actividad del paciente, la sensibilidad del sistema, el tamaño de la matriz que se está utilizando y la propagación del ruido de la reconstrucción tomográfica. Por lo general, se recomiendan entre 60 y 120 ángulos de proyección y 30-40 segundos por visión, con la duración potencialmente reducida para las primeras adquisiciones. Se debe utilizar el modo de autocontorno y una matriz de adquisición de 128×128 o superior, con un factor de zoom de 1. Para la reconstrucción de imágenes, se recomiendan algoritmos iterativos como la maximización de expectativas de subconjuntos ordenados (OSEM).

Corrección parcial del efecto del volumen

El efecto de volumen parcial se debe a la resolución espacial limitada de los sistemas SPECT y debe tenerse en cuenta en estudios de dosimetría que implican lutecio-177. Este efecto introduce un error en la cuantificación de la actividad que aumenta a medida que disminuye el tamaño de la lesión. El método más comúnmente utilizado para corregir este efecto es el coeficiente de recuperación, que implica calcular un factor correctivo para aplicar a la actividad medida a partir de las imágenes tomográficas.

Segmentación de imágenes

Para realizar cálculos dosimétricos, los volúmenes de interés (VOI) deben definirse en un escaneo de referencia utilizando herramientas manuales, semiautomáticas o automáticas (métodos de umbral fijos o adaptativos, adaptación de superficie basada en gradiente o redes neuronales convolucionales). Posteriormente, las imágenes tomadas en diferentes puntos de tiempo se registran en la exploración de referencia, propagándose las segmentaciones a través de todas las imágenes. Alternativamente, la segmentación se puede realizar en cada imagen adquirida individual. Para los órganos en riesgo, es preferible la delineación de VOI basada en la información de TC, y los ajustes a la delineación de VOI deben tener en cuenta el posible movimiento de órganos entre las adquisiciones de SPECT y CT. Para las lesiones, puede preferirse el uso de imágenes de TC potenciadas en contraste co-registradas con imágenes SPECT para delinear VOI.

Estudio cinético de la actividad integrada en el tiempo

Dada la actividad en las regiones de origen en varios puntos de tiempo, se puede derivar la curva tiempo-actividad. Para calcular la actividad integrada en el tiempo, los datos deben ajustarse a una curva teórica, que se supone que representa la biocinética del radiofármaco. Típicamente, se usan curvas mono- o bi-exponenciales. La precisión del ajuste depende de qué tan cerca sigue la actividad real del patrón asumido y del muestreo temporal. Idealmente, se debe usar un mínimo de tres puntos de datos para definir una fase exponencial. Si no se dispone de un modelo teórico preciso, o si solo hay algunos puntos de tiempo disponibles, se puede usar el método trapezoidal [20].

Evaluación de la incertidumbre

Cada paso del proceso de dosimetría se ve afectado por la incertidumbre. El EANM ha proporcionado directrices para calcular la incertidumbre de la dosis absorbida basándose en la propagación de errores [37]. Realizar análisis de incertidumbre ayuda a reducir los errores y facilita la comparación entre los datos recopilados en diferentes centros.

Cálculo de la dosis absorbida por la médula ósea

Para evaluar la dosis absorbida en la médula ósea hematopoyética, es necesario calcular la actividad integrada en el tiempo en la médula propia, así como en el resto del cuerpo. La dosis absorbida en la médula, debido al componente de autoirradiación, puede evaluarse usando un método basado en imágenes o un método basado en sangre. El método basado en la imagen implica medir la concentración de actividad en una región ósea donde se conoce el porcentaje de médula hematopoyética, como las vértebras L2-L4. El método basado en sangre implica la recogida de muestras de sangre periférica en diversos puntos de tiempo después de la administración, que luego se cuentan. Los puntos de tiempo de muestreo deben seleccionarse para representar adecuadamente las fases temprana y posterior (por ejemplo, 5 min, 60 min, 90 min, 120 min, 4 horas, 24 horas y un punto de tiempo posterior). Generalmente, una función bi-exponencial proporciona una buena representación de la curva tiempo-actividad (TIA). Para derivar el AIT para todo el cuerpo, se deben tomar mediciones en varios puntos de tiempo después de la administración. La primera medición debe realizarse con una vejiga llena para representar la actividad total en el cuerpo del paciente en el tiempo cero. Se pueden usar imágenes planas con una cámara gamma (en ambas proyecciones de AP/PA para calcular la media geométrica de los recuentos) o una sonda externa.