Radiofármaco: [90 Y]Tytrium-ibritumomab tiuxetan (Zevalin®)

Radionúclido: Yttrium-90 es un emisor β con una vida media de 64,1 h. La mediana de la dosis de radiación a 1 metro del paciente inmediatamente después de la administración de [90 Y]Yttrium-ibritumomab tiuxetan es de 2,95 μSv/h (2,4-3,9 μSv/h).

Actividad: Por lo general, se administran 11 MBq o 14 MBq por kg de peso corporal, dependiendo del recuento de plaquetas. Para los tratamientos estándar, la actividad administrada generalmente se limita a 1200 MBq.

Administración: i.v. lento, 1 ml por minuto durante 10 min

 

9.2.1 Mecanismo de adopción / biología de las drogas

Los anticuerpos monoclonales (el anticuerpo de ratón dirigido por CD20 ibritumomab tiuxetan) se marcan con itrio-90 y lo llevan altamente selectivamente a las células malignas. La radiación β- emitida por el radionúclido destruye la célula maligna a la que el anticuerpo está unido a células tanto malignas como malignas en la proximidad. En esta última situación, un anticuerpo no radiomarcado no puede ser suficientemente eficaz debido a la mala circulación en el tumor o debido al tamaño del tumor.

Una de las razones por las que la radioinmunoterapia es una buena opción para el tratamiento del linfoma folicular no Hodgkin es que las células de linfoma son sensibles a la radiación. La enfermedad a menudo se encuentra en una etapa avanzada (III/IV), en la que la irradiación corporal total no es una opción.

 

9.2.2 Selección de pacientes

Pacientes adultos con linfoma no Hodgkin de células foliculares CD20+ en recaída o refractario después del tratamiento con rituximab. Algunas indicaciones fuera de la etiqueta pueden ser linfoma de células B grandes difusas (DLBCL), leucemia linfocítica crónica (LLC) / linfoma linfocítico pequeño (SLL),

 

9.2.3 Contraindicaciones:

Contraindicaciones relativas:

pacientes con riesgo de toxicidad hematológica potencialmente mortal;

pacientes con más del 25% de afectación de la médula ósea;

pacientes con antecedentes de radioterapia externa a más del 25% de la médula ósea activa;

pacientes con <100×10 99/l de trombocitos o granulocitos de neutrófilos;

pacientes con antecedentes de trasplante de médula ósea o soporte de células madre (contraindicación relativa), véase [1,2];

Niños y adolescentes menores de 18 años (contraindicación relativa), véase [3].

CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS:

Hipersensibilidad al tiuxetano de ibritumomab, al cloruro de itrio, a otras proteínas de ratón, o a uno de los excipientes;

Embarazo y lactancia (el embarazo debe descartarse antes de la administración, porque el ibritumomab es un anticuerpo monoclonal IgG, y se sabe que la IgG humana atraviesa la placenta y se excreta en la leche humana).

 

9.2.4 Procedimiento

Dos pretratamientos con rituximab con Rituximab (Mabthera®) 250 mg/m 2 (en los días 1 y 8) eliminan los linfocitos B circulantes (células B) y permiten la optimización de la biodistribución de [90 Y]-itrio-ibritumomab tiuxetano. [90 Y]El tiuxetano de itritrio-ibritumomab se administra por vía intravenosa durante 10 minutos el día 8, dentro de las 4 h de la segunda administración de rituximab. Después de un examen físico, el paciente puede regresar a casa. La solución de [90 Y]Yttrium-ibritumomab tiuxetan debe administrarse lentamente por vía intravenosa.

Después de la administración, la línea debe ser lavada con solución salina. El tratamiento, por lo tanto, comprende 2 administraciones intravenosas de rituximab (bajo la supervisión del hematólogo) y 1 administración de [90 Y]Yttrium-ibritumomab tiuxetan (por el especialista en medicina nuclear) en este orden:

 

Día 1, i.v. infusión de rituximab, 250 mg/m 2 ;

El día 8 (el día 7 o 9 también son aceptables), la infusión i.v. de rituximab 250 mg/m 2 seguido brevemente por la administración de [90 Y]Ytrium-ibritumomab tiuxetan.

Los pacientes que han recibido previamente proteínas terapéuticas basadas en proteínas de ratón [90 Y]Yttrium-ibritumomab de ratón de tiuxetano, deben someterse a pruebas de anticuerpos anti-ratón humanos (HAMA). Los pacientes que han desarrollado HAMA pueden tener reacciones alérgicas o de hipersensibilidad durante su tratamiento con [90 Y]Yttrium-ibritumomab tiuxetan u otras proteínas de ratón [4].

 

9.2.5 Dosimetría

La radiactividad que se va a administrar tiene en cuenta el peso corporal del paciente y el recuento sanguíneo de plaquetas solamente; no se prescribe rutinariamente ninguna optimización basada en la dosimetría pre-terapéutica. [5].

El aclaramiento de 90 Y-ibritumomab-tiuxetan de la sangre suele ser bajo. La principal vía de excreción es el sistema urinario. Sin embargo, durante los primeros 7 días después de la administración, solo aproximadamente el 10% de la actividad administrada se excreta en la orina [6].

La dosimetría normal de órganos para [90 Y]Y-ibritumomab tiuxetan ha sido objeto de un informe de estimación de dosis de MIRD [6]. La mediana de los valores de dosis absorbida calculados (en mGy/MBq) incluyó la médula roja 2,73 (±0,90), hígado 3,64 (±1,38), riñones 2,44 (±0,61), bazo 4,65 (±2,32), pulmones 0,76 (±0,48) y todo el cuerpo 0,58 (±0,10). Este informe mostró que el enfoque de dosimetría, las suposiciones y la elección de los parámetros pueden afectar sustancialmente a las dosis absorbidas calculadas. Usando un protocolo SPECT/CT completo en lugar de imágenes planas, se han encontrado dosis absorbidas sistemáticamente más bajas para el hígado y el bazo [7]. Un estudio separado determinó que los modelos de dosimetría de la médula ósea basados en imágenes son mejores predictores de mielotoxicidad que los métodos basados en muestreos de sangre [8].

De acuerdo con la experiencia de la radioterapia de haz externo, se necesita una dosis total absorbida de 30-36 Gy para erradicar las lesiones de linfoma [18]. Sin embargo, los protocolos de intensidad reducida de 2×2 Gy se utilizan con éxito en casos seleccionados de linfomas indolentes. Cuando se exploró, el intervalo de dosis absorbida por el tumor administrado por radioinmunoterapia fue amplio (intervalo: 5,8-67 Gy), pero no se mostró una correlación clara de dosis-respuesta [9]. Los estudios iniciales utilizaron un enfoque bidimensional, de modo que no se pudieron tener en cuenta modelos radiobiológicos refinados. Cuando esto se ha hecho en tipos similares de tratamientos, como en el caso de la radioinmunoterapia con el anti-CD20 [131 I]yodotositumomab (Bexxar®), se demostró una correlación dosis-respuesta mejorada [10]. Un enfoque tridimensional basado en vóxel para la radioinmunoterapia con [90 Y] Y-ibritumomab-tiuxetan todavía necesita ser optimizado [11].

La razón más sólida para la dosimetría preterapéutica es la prevención de toxicidades inesperadas en el curso de la enfermedad de pacientes frágiles o cuando se prevé una desviación del protocolo de administración estándar, como en el marco de los protocolos mieloablativos. La imagen preterapéutica con [111 In]I-ibritumomab-tiuxetan se puede utilizar para la planificación del tratamiento, que también puede tener en cuenta la dosis absorbida administrada planificada a las lesiones. Los estudios sobre terapias fraccionadas han determinado que la mediana de las dosis absorbidas por órganos era equivalente entre fracciones excepto por el bazo [8]. Los estudios clínicos que emplean actividades mieloablativas siempre requerirían una planificación adecuada, ya que el riesgo de toxicidades no hematológicas puede no ser insignificante. En este caso, el hígado se convierte en el órgano limitante [12]. Se han administrado de forma segura hasta 55,5 MBq/kg con trasplante autólogo de células madre. La dosimetría demostró ser útil en el contexto del trasplante de células madre autólogas mediante la determinación del tiempo más conveniente de reinfusión con el fin de minimizar la irradiación de las células madre reinfundidas, facilitando así el injerto [13].

 

9.2.6 Eficacia

Un estudio aleatorio en pacientes con linfoma no Hodgkin mostró que [90 Y]Y-ibritumomab-tiuxetan era más eficaz que el rituximab no radiomarcado, específicamente el 80% frente al 56% (p=0,002) en la respuesta global y el 30% frente al 16% (p=0,04) en respuesta completa [12]. La respuesta global en un subanálisis de los pacientes con linfoma folicular no Hodgkin fue del 86% frente al 55% (p<0,001). El tiempo hasta la progresión de la enfermedad en pacientes con linfoma folicular no Hodgkin fue de 15,0 meses en el grupo [90 Y]Y-ibritumomab-tiuxetan y de 10,2 meses en el grupo de rituximab. El subgrupo de pacientes que lograron una respuesta completa o una respuesta completa no confirmada mostró un tiempo hasta la progresión de la enfermedad de 24,7 meses frente a 13,2 meses a favor de [90 Y]Y-ibritumomab-tiuxetan. La calidad de vida también mejoró significativamente en pacientes a los que se le administró [90 Y]Y-ibritumomab-tiuxetan (semana 12 en comparación con el valor basal; p=0,001). Este no fue el caso en el grupo de rituximab. Un estudio en pacientes con linfoma no Hodgkin folicular refractario a rituximab mostró que el 74% de los pacientes todavía lograron una buena respuesta al tratamiento con [90 Y]Y-ibritumomab-tiuxetan (incluso una respuesta completa en el 15% de los pacientes).

En el linfoma folicular, una sola infusión de radioinmunoterapia como tratamiento de primera línea muestra una tasa de respuesta global del 87% y una mediana de supervivencia libre de progresión de 26 meses [14]. La radioinmunoterapia con [90 Y]Y-ibritumomab-tiuxetan se ha fraccionado en dos administraciones que muestran una tasa de respuesta global del 94,4% con una respuesta completa del 58,3%. En una mediana de seguimiento de 3,1 años, la supervivencia libre de progresión a 3 años es estimada es del 58% y la supervivencia global del 95% [15].

 

9.2.7 Efectos secundarios

La mielotoxicidad transitoria y generalmente manejable es el efecto secundario más común de la radioinmunoterapia. Los estudios piloto han demostrado que, cuando se administran como estándar, solo en circunstancias excepcionales se contraindicaría la administración de [90 Y] Y-ibritumomab tiuxetano debido a dosis absorbidas excesivas en los órganos en riesgo [9]. Sin embargo, pueden surgir preocupaciones con respecto a la dosis absorbida administrada a órganos en riesgo en caso de pacientes gravemente enfermos y muy pretratados, así como si se planea una radioterapia de haz externo adicional en el curso de tratamiento.

El régimen de tratamiento con [90 Y] Y-ibritumomab tiuxetan consiste en la administración de rituximab y [90 Y]Y-ibritumomab tiuxetan; por lo tanto, se deben considerar los efectos secundarios de ambos. En el SmPC (“Resumen de las Características del Producto” de Zevalin®, el prospecto científico), los efectos secundarios y su frecuencia durante los estudios clínicos se enumeran como muy frecuentes (≥10%), frecuentes (≥1-10%), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100) y raras (≥1/10.000 a <1/1.000). La causalidad no fue considerada. Las tablas no distinguen entre los efectos secundarios causados por [90 Y]Y-ibritumomab tiuxetan y los efectos secundarios causados por el rituximab.

Un análisis integrado de los efectos secundarios en 349 pacientes tratados con [90 Y]Y-ibritumomab tiuxetan proporciona una visión general de los efectos secundarios que se pueden atribuir principalmente al rituximab y aquellos que pueden atribuirse a [90 Y]Y-ibritumomab tiuxetan [16]:

2Los efectos secundarios relacionados con la infusión (fiebre, escalofríos, etc.), principalmente de gravedad leve a moderada (grado 1 y 2), son comunes y se relacionan principalmente con las administraciones de rituximab (250 mg/m2) el día 1 y el día 8. Los efectos secundarios pueden requerir que la velocidad de la infusión de rituximab se ajuste, lo que da como resultado un tiempo de infusión superior a 5 h. Los efectos secundarios relacionados con la perfusión del rituximab son generalmente mucho menos graves durante la infusión el día 8. La infusión de rituximab en el día 8 generalmente toma menos tiempo (2-3 h). Los efectos secundarios relacionados con la infusión durante la administración de 10 min [90 Y]Yttrium-ibritumomab tiuxetan son raros pero no imposibles y menos graves debido a la dosis más baja de ibritumomab (<2 mg) en comparación con rituximab (250 2mg/m2).

Se han notificado reacciones anafilácticas y otras reacciones de hipersensibilidad en menos del 1% de los pacientes que recibieron administración de proteína intravenosa. Los medicamentos para el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad, por ejemplo, adrenalina, antihistamínicos y corticosteroides, deben estar disponibles para su uso inmediato en caso de una reacción alérgica durante la administración de [90 Y]Y-ibritumomab tiuxetan.

La trombocitopenia y la neutropenia leves a graves son muy comunes, en particular durante las primeras 12 semanas después de la administración de [90 Y]Y-ibritumomab tiuxetan (nadir 4-6 semanas después de la inyección) y casi siempre son reversibles. Se notificó trombocitopenia de grado 3 (53% de los pacientes) o 4 (10%) con una mediana de tiempo de recuperación de 23 días; grado 3 (30%) o 4 (30%) neutropenia con una mediana de tiempo de recuperación de 28 días. La anemia también es muy frecuente (>10% de los pacientes). La disminución de la hemoglobina se recupera más rápidamente que el bajo recuento de trombocitos y granulocitos de neutrófilos.

La hospitalización debido a una infección es bastante poco común (7% de los pacientes).

Se informó que cinco pacientes (1%) en el estudio de toxicidad integrada tenían síndrome mielodisplásico (n = 2), leucemia mieloide aguda (n = 2) o leucemia mieloide aguda después del síndrome mielodisplásico (n = 1). Todos los pacientes se sometieron a quimioterapia previa (alquilante). Para una conclusión definitiva se necesitan más datos (en particular datos a largo plazo).

Rara vez se han notificado reacciones mucocutáneas, incluido el síndrome de Stevens-Johnson con un desenlace mortal (frecuencia: >1/10.000 y <1/1000). Las reacciones mucocutáneas notificadas ocurrieron después de la infusión de [90 Y]Y-ibritumomab tiuxetano. No se pudo determinar si las raras reacciones mucocutáneas se atribuyeron específicamente a rituximab o a [90 Y]Y-ibritumomab tiuxetan.

[90 Y]Y-ibritumomab tiuxetan puede influir en la capacidad de conducir o utilizar máquinas, ya que el mareo es un efecto secundario común (8%).

 

9.2.8 Estado

[90 Y]Y-ibritumomab tiuxetan fue autorizado en enero de 2004 para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma no Hodgkin de células B foliculares CD20+ recidivante o refractario después del tratamiento con rituximab.

El 4 de enero de 2024 la autorización de comercialización de Zevalin (Ibritumomab tiuxetan) dejó de ser válida en la Unión Europea (UE) [17].