Capítulo 8
Malignidades hepáticas primarias y secundarias
Malignidades hepáticas primarias y secundarias.
Radiofármaco: [90 Y]-microesferas [1].
Núclido: Yttrium-90 es un emisor β, 2.2 MeV, con una vida media de 2.67 días. Dosis de radiación absorbida de 28 mGy MBq -1-1.
Actividad: Especialidad del paciente.
Administración: inyección en la arteria hepática.
8.2.1 Mecanismo de adopción / biología de la droga
Las terapias hepáticas locorregionales intraarteriales tienen su razón de ser el hecho de que las lesiones hepáticas se alimentan principalmente por el flujo arterial, mientras que el parénquima normal es suministrado por el flujo sanguíneo de la vena portal. Las microesferas [90 Y]Y quedan atrapadas en los capilares del hígado, se distribuyen de acuerdo con la vascularización e idealmente se alojan en las arteriolas en y alrededor de los tumores. Por lo tanto, se administra una dosis alta de radiación local absorbida mientras se evita el parénquima hepático normal.
8.2.2 Selección de pacientes
Cánceres de hígado irresecables, tanto primarios como metastásicos.
Neoadyuvante antes de la resección o trasplante de hígado.
8.2.3 Criterios de exclusión
General:
Embarazo, lactancia materna;
Esperanza de vida inferior a 1 mes. (Incluso en los casos de tratamientos paliativos, este criterio se definió esencialmente por razones de radioprotección).
Relativo:
Puntuación de Child-Pugh más alta que B7;
Alta carga tumoral intrahepática (en este caso, son posibles múltiples etapas que avanzan con la administración hepática parcial);
Alta carga de tumor extrahepático;
Insuficiencia renal crónica aguda o grave (es decir, aclaramiento de creatinina <30 ml/min);
Enfermedad pulmonar crónica aguda o grave;
Contraindicaciones para el cateterismo de la arteria hepática (es decir, alteración de la coagulación inmanejable, insuficiencia renal, alergia a los medios de contraste y anomalías vasculares).
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Anatomía vascular anormal que daría como resultado un reflujo significativo de la sangre arterial hepática al estómago, el páncreas o el intestino (determinado por angiograma de pretratamiento);
Desviación pulmonar del flujo sanguíneo de la arteria hepática superior al 20% (determinado por escintigrafía intra-arterial [99m Tc]Tc-albúmina macroagregada ([99m Tc]Tc-MAA).
Dosis absorbida predicha en los pulmones (determinada por gammagrafía intraarterial 99mTc-MAA predicha) superior a 30 Gy (sesión de tratamiento único) y 50 Gy cuando se considera la dosis absorbida acumulada en más de una sesión de tratamiento.
8.2.4 Procedimiento
El tratamiento incluye una angiografía preparatoria seguida de tratamiento 1-2 semanas después. Para ambos procedimientos, los pacientes pueden ser hospitalizados el día antes de la angiografía con adecuada pre- y post-hidratación teniendo en cuenta la tendencia a la insuficiencia renal en el paciente cirrótico con circulación hiperdinámica y las cantidades considerables de contraste que se pueden administrar. Los pacientes son dados de alta aproximadamente 24 h después de la intervención a menos que se produzcan complicaciones.
Durante el procedimiento preparatorio, el paciente se somete a una angiografía de los vasos abdominales superiores. El tronco celíaco y la arteria mesentérica superior deben visualizarse seguido de la bobinado de vasos relevantes (aberrantes), especialmente ramas del eje celíaco que suministran tejido extrahepático. Después de una angiografía exitosa y el enrollamiento de la vasculatura relevante, se documenta la posición del catéter y se inyecta una dosis de prueba de 150 MBq [99m Tc]Tc-MAA en las arterias hepáticas (nota: para un enfoque selectivo, la actividad puede dividirse). Directamente después del procedimiento (dentro de los 60 minutos de la administración), se adquiere un SPECT/CT para determinar la distribución a los pulmones u otros órganos no objetivo (deposición extra-hepática). Se realiza una imagen plana del tórax y el abdomen, así como SPECT/CT del abdomen (aproximadamente 45 minutos de tiempo de adquisición).
1-2 semanas después de la angiografía preparatoria, los pacientes recibirán la actividad prescrita de [90 Y]-microesferas. El catéter se coloca exactamente en la misma ubicación que durante la angiografía preparatoria para evitar diferencias inducidas por la técnica en la biodistribución entre la dosis de prueba y la dosis terapéutica.
Se recomienda la inhibición profiláctica de la bomba de protones (por ejemplo, pantoprazol 40 mg), comenzando el día del procedimiento preparatorio durante un período de 6 semanas.
Cuando se observan deposiciones extrahepáticas en el estómago, el duodeno o el páncreas se deben controlar cuidadosamente durante el seguimiento.
8.2.5 Dosimetría
Las dosis absorbidas por tumor pueden variar ampliamente y se han reportado hasta 1000 Gy [2]. La dosimetría se simplifica por la suposición de que las microesferas están atrapadas de modo que solo se produce la desintegración física.
Se han notificado correlaciones entre las dosis absorbidas administradas y la toxicidad y la respuesta tanto para el carcinoma hepatocelular, las metástasis colorrectales como el colangiocarcinoma intrahepático [3–8]. La dosis absorbida en el tumor asociado con un resultado mejorado depende del dispositivo usado (microesferas marcadas con vidrio o resina). Por ejemplo, se informó de una mejor supervivencia en HCC para dosis absorbidas por tumor ≥ 205 Gy cuando se usaron 90 microesferas de vidrio marcadas con Y y 90≥ 120 Gy cuando se usaron 90 microesferas de resina marcadas con Y [4,9].
Con las recomendaciones actuales, la dosimetría se utiliza a menudo como base para la planificación del tratamiento, aunque los métodos para la prescripción de dosis varían. Todos los proveedores permiten la determinación de la administración de la actividad terapéutica de acuerdo con la dosimetría predictiva basada en los datos de 99Tc-MAA SPECT/CT suponiendo que la distribución de MAA en el hígado objetivo predice la distribución terapéutica de la actividad de la microesfera de 90 Y.
La precisión con la que un estudio de preterapia [99m Tc]Tc-MAA puede predecir las dosis absorbidas administradas en la terapia se ha reportado con resultados contradictorios. La estandarización de la formación de imágenes de PET, y particularmente para la formación de imágenes de bremsstrahlung con SPECT, es necesaria, al igual que la estandarización de los procedimientos de dosimetría para facilitar las comparaciones directas de los resultados obtenidos de diferentes centros. Los resultados recientes del ensayo prospectivo de Dosisphere-01 describieron las prometedoras indicaciones de relaciones de efecto de dosis absorbidas para la respuesta tumoral en HCC [10]. Además, la mejora de la supervivencia global asociada con la dosimetría personalizada se mostró en ICC [11]. De hecho, se necesitan más estudios prospectivos multicéntricos para extender la evidencia de los beneficios derivados de la personalización del tratamiento basado en la dosimetría en todos los procedimientos de radioembolización de las neoplasias malignas hepáticas en las que se utilizan diferentes tipos de microesferas. Un posible enfoque para la planificación del tratamiento consistiría en administrar la dosis más alta tolerable al tejido sano con el objetivo de maximizar la eficacia del tratamiento [12]. Se está evaluando un documento de orientación de la EANM sobre los procedimientos recomendados para la dosimetría de 99 m Tc-MAA pre y 90 Y después de la terapia.
8.2.6 Eficacia
Muchos estudios ya han demostrado un resultado competitivo de la radioembolización transarterial (TARE) con respecto a las modalidades de tratamiento convencionales, tanto en estadios de carcinoma hepatocelular (CHC) intermedio como avanzado y metástasis [13,14].
En la actualidad, la radioembolización (RE) de Yttrium-90 está indicada solo en un entorno de salvamento y cuando todos los demás tratamientos (según las directrices nacionales) han fracasado. Alternativamente, puede actuar como un puente para el trasplante de hígado o como un puente / adjunto a la resección curativa (es decir, segmentectomía por radiación). El tratamiento en un entorno de primera línea en pacientes con metástasis hepáticas de un carcinoma colorrectal está actualmente bajo investigación.
8.2.7 Efectos secundarios
La toxicidad es de particular importancia, ya que la muerte del paciente por enfermedad hepática inducida por radioembolización que conduce a insuficiencia hepática puede ser una consecuencia de un tratamiento estándar. La dosimetría para el hígado normal se realiza a partir de imágenes cuantitativas de PET de Technetium-99m, Yttrium-90 bremsstrahlung o Yttrium-90. La dosimetría pulmonar también es importante, ya que esto puede causar toxicidad grave y también se puede realizar con imágenes, con correcciones adecuadas para la atenuación de los fotones [15].
Los eventos adversos comunes después de la administración de microesferas radiactivas al hígado son fiebre, dolor abdominal, náuseas, vómitos y fatiga. Estos eventos adversos son todos parte del llamado síndrome post-RE. También es probable que se produzca una anomalía de las pruebas de función hepática. Esto puede ser hasta el grado 3 o 4 (CTCAE versión 4.03) en el caso de AST/SGOT y ALT/SGPT, sin relevancia clínica directa. En general, estos efectos son transitorios. La frecuencia de la hepatitis por radiación o enfermedad hepática inducida por RE (REILD) es baja (<5%) debido a la distribución no homogénea de la actividad que se puede anticipar. La enfermedad veno-oclusiva puede ocurrir después del daño por radiación a las venas centrales. Esto es causado por la activación del sistema de coagulación probablemente por el daño endotelial inducido por la radiación.
La medicación profiláctica general consiste en pre- y post-hidratación, corticosteroides (dexametasona 10 mg i.v. 1 h antes de la angiografía), anti-eméticos (ondansetrón 8 mg i.v. 1 h antes de la angiografía).
Los siguientes efectos están directamente relacionados con la deposición inadvertida de las microesferas en órganos distintos del hígado y, por lo tanto, deben clasificarse como relacionados con la técnica. El desarrollo de ulceración péptica aguda (<5%) se sugiere por los síntomas de ulceración y se diagnostica mediante endoscopia. El SPECT/CT posterior al tratamiento determinará si hay microesferas alojadas en el páncreas u otros órganos, pero también se indican pruebas adicionales como la amilasa sérica si se sospecha de pancreatitis (<1%). Los altos niveles de radiación implantada y/o la derivación excesiva a los pulmones pueden conducir a la neumonitis por radiación (<1%). Esto puede sospecharse si los pacientes desarrollan una tos no productiva varios días o semanas después de la implantación de las microesferas y se diagnostica mediante pruebas funcionales e imágenes. Una complicación rara es la colecistitis inducida por la radiación (<1%). Este efecto secundario puede esperarse unas semanas después de la intervención.
8.2.8 Estado
Las microesferas de vidrio [90 Y] Y y las microesferas de [90 Y]Y-resina están aprobadas en la UE para tratar tumores primarios hepáticos y metástasis hepáticas.
Núclido: Yttrium-90 es un emisor β, 2.2 MeV, con una vida media de 2.67 días. Dosis de radiación absorbida de 28 mGy MBq -1-1.
Actividad: Especialidad del paciente.
Administración: inyección en la arteria hepática.
8.2.1 Mecanismo de adopción / biología de la droga
Las terapias hepáticas locorregionales intraarteriales tienen su razón de ser el hecho de que las lesiones hepáticas se alimentan principalmente por el flujo arterial, mientras que el parénquima normal es suministrado por el flujo sanguíneo de la vena portal. Las microesferas [90 Y]Y quedan atrapadas en los capilares del hígado, se distribuyen de acuerdo con la vascularización e idealmente se alojan en las arteriolas en y alrededor de los tumores. Por lo tanto, se administra una dosis alta de radiación local absorbida mientras se evita el parénquima hepático normal.
8.2.2 Selección de pacientes
Cánceres de hígado irresecables, tanto primarios como metastásicos.
Neoadyuvante antes de la resección o trasplante de hígado.
8.2.3 Criterios de exclusión
General:
Embarazo, lactancia materna;
Esperanza de vida inferior a 1 mes. (Incluso en los casos de tratamientos paliativos, este criterio se definió esencialmente por razones de radioprotección).
Relativo:
Puntuación de Child-Pugh más alta que B7;
Alta carga tumoral intrahepática (en este caso, son posibles múltiples etapas que avanzan con la administración hepática parcial);
Alta carga de tumor extrahepático;
Insuficiencia renal crónica aguda o grave (es decir, aclaramiento de creatinina <30 ml/min);
Enfermedad pulmonar crónica aguda o grave;
Contraindicaciones para el cateterismo de la arteria hepática (es decir, alteración de la coagulación inmanejable, insuficiencia renal, alergia a los medios de contraste y anomalías vasculares).
SIR-Spheres®
Anatomía vascular anormal que daría como resultado un reflujo significativo de la sangre arterial hepática al estómago, el páncreas o el intestino (determinado por angiograma de pretratamiento);
Desviación pulmonar del flujo sanguíneo de la arteria hepática superior al 20% (determinado por escintigrafía intra-arterial [99m Tc]Tc-albúmina macroagregada ([99m Tc]Tc-MAA).
Dosis absorbida predicha en los pulmones (determinada por gammagrafía intraarterial 99mTc-MAA predicha) superior a 30 Gy (sesión de tratamiento único) y 50 Gy cuando se considera la dosis absorbida acumulada en más de una sesión de tratamiento.
8.2.4 Procedimiento
El tratamiento incluye una angiografía preparatoria seguida de tratamiento 1-2 semanas después. Para ambos procedimientos, los pacientes pueden ser hospitalizados el día antes de la angiografía con adecuada pre- y post-hidratación teniendo en cuenta la tendencia a la insuficiencia renal en el paciente cirrótico con circulación hiperdinámica y las cantidades considerables de contraste que se pueden administrar. Los pacientes son dados de alta aproximadamente 24 h después de la intervención a menos que se produzcan complicaciones.
Durante el procedimiento preparatorio, el paciente se somete a una angiografía de los vasos abdominales superiores. El tronco celíaco y la arteria mesentérica superior deben visualizarse seguido de la bobinado de vasos relevantes (aberrantes), especialmente ramas del eje celíaco que suministran tejido extrahepático. Después de una angiografía exitosa y el enrollamiento de la vasculatura relevante, se documenta la posición del catéter y se inyecta una dosis de prueba de 150 MBq [99m Tc]Tc-MAA en las arterias hepáticas (nota: para un enfoque selectivo, la actividad puede dividirse). Directamente después del procedimiento (dentro de los 60 minutos de la administración), se adquiere un SPECT/CT para determinar la distribución a los pulmones u otros órganos no objetivo (deposición extra-hepática). Se realiza una imagen plana del tórax y el abdomen, así como SPECT/CT del abdomen (aproximadamente 45 minutos de tiempo de adquisición).
1-2 semanas después de la angiografía preparatoria, los pacientes recibirán la actividad prescrita de [90 Y]-microesferas. El catéter se coloca exactamente en la misma ubicación que durante la angiografía preparatoria para evitar diferencias inducidas por la técnica en la biodistribución entre la dosis de prueba y la dosis terapéutica.
Se recomienda la inhibición profiláctica de la bomba de protones (por ejemplo, pantoprazol 40 mg), comenzando el día del procedimiento preparatorio durante un período de 6 semanas.
Cuando se observan deposiciones extrahepáticas en el estómago, el duodeno o el páncreas se deben controlar cuidadosamente durante el seguimiento.
8.2.5 Dosimetría
Las dosis absorbidas por tumor pueden variar ampliamente y se han reportado hasta 1000 Gy [2]. La dosimetría se simplifica por la suposición de que las microesferas están atrapadas de modo que solo se produce la desintegración física.
Se han notificado correlaciones entre las dosis absorbidas administradas y la toxicidad y la respuesta tanto para el carcinoma hepatocelular, las metástasis colorrectales como el colangiocarcinoma intrahepático [3–8]. La dosis absorbida en el tumor asociado con un resultado mejorado depende del dispositivo usado (microesferas marcadas con vidrio o resina). Por ejemplo, se informó de una mejor supervivencia en HCC para dosis absorbidas por tumor ≥ 205 Gy cuando se usaron 90 microesferas de vidrio marcadas con Y y 90≥ 120 Gy cuando se usaron 90 microesferas de resina marcadas con Y [4,9].
Con las recomendaciones actuales, la dosimetría se utiliza a menudo como base para la planificación del tratamiento, aunque los métodos para la prescripción de dosis varían. Todos los proveedores permiten la determinación de la administración de la actividad terapéutica de acuerdo con la dosimetría predictiva basada en los datos de 99Tc-MAA SPECT/CT suponiendo que la distribución de MAA en el hígado objetivo predice la distribución terapéutica de la actividad de la microesfera de 90 Y.
La precisión con la que un estudio de preterapia [99m Tc]Tc-MAA puede predecir las dosis absorbidas administradas en la terapia se ha reportado con resultados contradictorios. La estandarización de la formación de imágenes de PET, y particularmente para la formación de imágenes de bremsstrahlung con SPECT, es necesaria, al igual que la estandarización de los procedimientos de dosimetría para facilitar las comparaciones directas de los resultados obtenidos de diferentes centros. Los resultados recientes del ensayo prospectivo de Dosisphere-01 describieron las prometedoras indicaciones de relaciones de efecto de dosis absorbidas para la respuesta tumoral en HCC [10]. Además, la mejora de la supervivencia global asociada con la dosimetría personalizada se mostró en ICC [11]. De hecho, se necesitan más estudios prospectivos multicéntricos para extender la evidencia de los beneficios derivados de la personalización del tratamiento basado en la dosimetría en todos los procedimientos de radioembolización de las neoplasias malignas hepáticas en las que se utilizan diferentes tipos de microesferas. Un posible enfoque para la planificación del tratamiento consistiría en administrar la dosis más alta tolerable al tejido sano con el objetivo de maximizar la eficacia del tratamiento [12]. Se está evaluando un documento de orientación de la EANM sobre los procedimientos recomendados para la dosimetría de 99 m Tc-MAA pre y 90 Y después de la terapia.
8.2.6 Eficacia
Muchos estudios ya han demostrado un resultado competitivo de la radioembolización transarterial (TARE) con respecto a las modalidades de tratamiento convencionales, tanto en estadios de carcinoma hepatocelular (CHC) intermedio como avanzado y metástasis [13,14].
En la actualidad, la radioembolización (RE) de Yttrium-90 está indicada solo en un entorno de salvamento y cuando todos los demás tratamientos (según las directrices nacionales) han fracasado. Alternativamente, puede actuar como un puente para el trasplante de hígado o como un puente / adjunto a la resección curativa (es decir, segmentectomía por radiación). El tratamiento en un entorno de primera línea en pacientes con metástasis hepáticas de un carcinoma colorrectal está actualmente bajo investigación.
8.2.7 Efectos secundarios
La toxicidad es de particular importancia, ya que la muerte del paciente por enfermedad hepática inducida por radioembolización que conduce a insuficiencia hepática puede ser una consecuencia de un tratamiento estándar. La dosimetría para el hígado normal se realiza a partir de imágenes cuantitativas de PET de Technetium-99m, Yttrium-90 bremsstrahlung o Yttrium-90. La dosimetría pulmonar también es importante, ya que esto puede causar toxicidad grave y también se puede realizar con imágenes, con correcciones adecuadas para la atenuación de los fotones [15].
Los eventos adversos comunes después de la administración de microesferas radiactivas al hígado son fiebre, dolor abdominal, náuseas, vómitos y fatiga. Estos eventos adversos son todos parte del llamado síndrome post-RE. También es probable que se produzca una anomalía de las pruebas de función hepática. Esto puede ser hasta el grado 3 o 4 (CTCAE versión 4.03) en el caso de AST/SGOT y ALT/SGPT, sin relevancia clínica directa. En general, estos efectos son transitorios. La frecuencia de la hepatitis por radiación o enfermedad hepática inducida por RE (REILD) es baja (<5%) debido a la distribución no homogénea de la actividad que se puede anticipar. La enfermedad veno-oclusiva puede ocurrir después del daño por radiación a las venas centrales. Esto es causado por la activación del sistema de coagulación probablemente por el daño endotelial inducido por la radiación.
La medicación profiláctica general consiste en pre- y post-hidratación, corticosteroides (dexametasona 10 mg i.v. 1 h antes de la angiografía), anti-eméticos (ondansetrón 8 mg i.v. 1 h antes de la angiografía).
Los siguientes efectos están directamente relacionados con la deposición inadvertida de las microesferas en órganos distintos del hígado y, por lo tanto, deben clasificarse como relacionados con la técnica. El desarrollo de ulceración péptica aguda (<5%) se sugiere por los síntomas de ulceración y se diagnostica mediante endoscopia. El SPECT/CT posterior al tratamiento determinará si hay microesferas alojadas en el páncreas u otros órganos, pero también se indican pruebas adicionales como la amilasa sérica si se sospecha de pancreatitis (<1%). Los altos niveles de radiación implantada y/o la derivación excesiva a los pulmones pueden conducir a la neumonitis por radiación (<1%). Esto puede sospecharse si los pacientes desarrollan una tos no productiva varios días o semanas después de la implantación de las microesferas y se diagnostica mediante pruebas funcionales e imágenes. Una complicación rara es la colecistitis inducida por la radiación (<1%). Este efecto secundario puede esperarse unas semanas después de la intervención.
8.2.8 Estado
Las microesferas de vidrio [90 Y] Y y las microesferas de [90 Y]Y-resina están aprobadas en la UE para tratar tumores primarios hepáticos y metástasis hepáticas.
Radiofarmacéutico: [131 I]I-Lipiodol
Nuclide: Yodo-131
Actividad: El yodo-131 es un radionúclido emisor de beta con una vida media física de 8,04 días. Las energías de partícula β máxima y media son 0,61 MeV y 0,192 MeV, respectivamente. El yodo-131 emite un fotón principal γ de 364 keV (81% de abundancia). La actividad específica es de 1,1 GBq/ml en la calibración.
Administración: [131 I]I-Lipiodol se suministra en solución para inyección intraarterial hepática.
8.3.1 Mecanismo de adopción / biología de la droga
Después de la inyección intraarterial hepática, [131 I]I-Lipiodol sigue el flujo arterial hacia el tumor y queda atrapado en los microvasos tumorales. El resto se distribuye en el hígado normal. 24 h después de la administración, el 75-90% de la actividad administrada está atrapada en el hígado. El 10-25% de la absorción pulmonar resulta de la derivación arteriovenosa. Después de 24 horas, las relaciones de absorción de tumor a hígado normal oscilan entre 2,3 y 12. No hay recirculación. La vida media efectiva del hígado tumoral y el hígado normal es de 5.5 y 3.5 días, respectivamente. Un ligero aumento en la actividad pulmonar se produce durante 48 horas después de la administración, seguido de una disminución con una vida media efectiva de 4-5 días. La excreción es predominantemente renal (30-50% en 7 días). La excreción fecal es baja (3% en 5 días).
8.3.2 Selección de pacientes
Carcinoma hepatocelular primario (HCC) primario (CHC) inoperable confirmado histológicamente.
8.3.3 Criterios de exclusión
Contraindicaciones absolutas :
Embarazo, lactancia materna;
Esperanza de vida inferior a 1 mes;
Encefalopatía hepática;
Etapa Tumoral OKUDA III;
Alergia a los medios de contraste.
Contraindicaciones relativas :
Riesgo médico inaceptable para el aislamiento;
Trastorno de la coagulación inmanejable;
Insuficiencia renal crónica aguda o grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).
8.3.4 Procedimiento
Las instalaciones requeridas dependerán de la legislación nacional. El paciente debe ser admitido en una instalación de aislamiento aprobada que comprende una habitación apropiadamente protegida y unas instalaciones de baño adyacentes. La administración de [131 I]I-Lipiodol debe ser realizada por personal médico debidamente capacitado con el personal científico y de enfermería de apoyo.
Los pacientes considerados para la terapia con [131 I]I-Lipiodol no serán elegibles para o habrán fracasado en el tratamiento convencional de primera línea.
Es esencial la evaluación previa al tratamiento del volumen tumoral y los marcadores tumorales séricos.
[131 I]I-Lipiodol se suministra en solución para su uso a temperatura ambiente. El lipiodol es un aceite viscoso que ofrece una alta resistencia a la dispensación de jeringas y a la inyección de catéter. El radiofármaco puede diluirse con 2-10 ml de lipodol no marcado para aumentar el volumen total de inyección.
Los datos de estabilidad demuestran <5% de radioyodo libre dentro de 1 semana de calibración a temperatura ambiente. Por lo general, no se requieren controles de calidad antes de la terapia.
[131 I]I-Lipiodol debe prepararse en un armario adecuadamente ventilado para evitar la inhalación de aerosol de yodo radio. Se debe tener cuidado de usar jeringas y grifos Luerlock de un material que no se disuelve en el lipodol.
El tratamiento debe administrarse en condiciones asépticas seguras apropiadas para la inyección intraarterial en locales aprobados para la terapia de fuente no sellada. El cateterismo de la arteria hepática debe ser realizado por personal de intervención debidamente capacitado.
El radiofármaco se administra mediante inyección intraarterial lenta bajo control fluoroscópico después de la arteriografía hepática convencional. El catéter se coloca con precisión dependiendo de la vasculatura y la posición de la(s) diana(s) tumoral(es). El acceso vascular tumoral debe lograrse sin riesgo de derrame excesivo sistémico a través de malformaciones arteriovenosas o vasculatura aberrante.
Una actividad estándar de 2,22 GBq (60 mCi) [131 I]I-Lipiodol se inyecta lentamente a través de un catéter de arteria hepática a través de una jeringa de vidrio o plástico protegida. La actividad administrada puede modificarse por razones médicas tales como la carga tumoral o de acuerdo con la legislación local.
El médico tratante debe aconsejar al paciente sobre la reducción de la exposición innecesaria a la radiación a los miembros de la familia y al público.
Después del tratamiento, los pacientes deben evitar el embarazo durante al menos 4 meses.
Se debe informar a los pacientes de los posibles efectos secundarios de la terapia [131 I]I-Lipiodol.
Se recomienda una imagen cuantitativa de todo el cuerpo una semana después de la terapia para confirmar la distribución de [131 I]I-Lipiodol. La actividad local y de cuerpo entero se puede expresar como porcentaje de la actividad administrada y compararse con un patrón de yodo-131 para los cálculos de dosimetría.
8.3.5 Dosimetría
Las estimaciones de dosis absorbidas (obtenidas de un grupo de pacientes particular con carcinoma hepatocelular y, por lo tanto, pueden variar con la edad y la comorbilidad) para la administración hepática intraarterial 131 I-Lipiodol son 43 +/-22 mGy/MBq para el tumor hepático, 5 +/-4 mGy/MBq para el parénquima hepático, 3 +/-1 mGy/MBq para los pulmones, 0,5 mGy/MBq
La actividad a administrar se debe comprobar usando un calibrador isótopo.
8.3.6 Eficacia
La eficacia terapéutica de [131 I]I-Lipiodol se deriva únicamente de la radiación en oposición a la isquemia asociada con la quimioembolización. El 90% del efecto radiobiológico resulta de la irradiación β de corto alcance que favorece la destrucción de células tumorales que rodean microvasos que contienen una alta concentración de [131 I]I-Lipiodol.
8.3.7 Efectos secundarios
La excreción de yodo-131 urinario es de particular preocupación durante los primeros 2 días después de la administración. Se debe aconsejar a los pacientes que observen una higiene rigurosa para evitar la contaminación de la orina.
Las precauciones habituales de la arteriografía deben observarse antes y después del procedimiento, incluida la corrección de los trastornos de la coagulación y el uso de un tapón arterial o un vendaje de compresión después de la extracción del catéter.
Los primeros efectos secundarios incluyen:
Pirexia moderada (29%);
Dolor hepático a inyección (12,5%);
Síntomas respiratorios autolimitados (3%);
Neumonitis aguda (0,5%).
Los efectos secundarios retrasados incluyen:
Leucopenia moderada y reversible (7%).
8.3.8 Estado
[131 I]I-Lipiodol está aprobado para la radioembolización, aunque ha sido reemplazado en gran medida por [90 Y]Y-microesferas.
Nuclide: Yodo-131
Actividad: El yodo-131 es un radionúclido emisor de beta con una vida media física de 8,04 días. Las energías de partícula β máxima y media son 0,61 MeV y 0,192 MeV, respectivamente. El yodo-131 emite un fotón principal γ de 364 keV (81% de abundancia). La actividad específica es de 1,1 GBq/ml en la calibración.
Administración: [131 I]I-Lipiodol se suministra en solución para inyección intraarterial hepática.
8.3.1 Mecanismo de adopción / biología de la droga
Después de la inyección intraarterial hepática, [131 I]I-Lipiodol sigue el flujo arterial hacia el tumor y queda atrapado en los microvasos tumorales. El resto se distribuye en el hígado normal. 24 h después de la administración, el 75-90% de la actividad administrada está atrapada en el hígado. El 10-25% de la absorción pulmonar resulta de la derivación arteriovenosa. Después de 24 horas, las relaciones de absorción de tumor a hígado normal oscilan entre 2,3 y 12. No hay recirculación. La vida media efectiva del hígado tumoral y el hígado normal es de 5.5 y 3.5 días, respectivamente. Un ligero aumento en la actividad pulmonar se produce durante 48 horas después de la administración, seguido de una disminución con una vida media efectiva de 4-5 días. La excreción es predominantemente renal (30-50% en 7 días). La excreción fecal es baja (3% en 5 días).
8.3.2 Selección de pacientes
Carcinoma hepatocelular primario (HCC) primario (CHC) inoperable confirmado histológicamente.
8.3.3 Criterios de exclusión
Contraindicaciones absolutas :
Embarazo, lactancia materna;
Esperanza de vida inferior a 1 mes;
Encefalopatía hepática;
Etapa Tumoral OKUDA III;
Alergia a los medios de contraste.
Contraindicaciones relativas :
Riesgo médico inaceptable para el aislamiento;
Trastorno de la coagulación inmanejable;
Insuficiencia renal crónica aguda o grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).
8.3.4 Procedimiento
Las instalaciones requeridas dependerán de la legislación nacional. El paciente debe ser admitido en una instalación de aislamiento aprobada que comprende una habitación apropiadamente protegida y unas instalaciones de baño adyacentes. La administración de [131 I]I-Lipiodol debe ser realizada por personal médico debidamente capacitado con el personal científico y de enfermería de apoyo.
Los pacientes considerados para la terapia con [131 I]I-Lipiodol no serán elegibles para o habrán fracasado en el tratamiento convencional de primera línea.
Es esencial la evaluación previa al tratamiento del volumen tumoral y los marcadores tumorales séricos.
[131 I]I-Lipiodol se suministra en solución para su uso a temperatura ambiente. El lipiodol es un aceite viscoso que ofrece una alta resistencia a la dispensación de jeringas y a la inyección de catéter. El radiofármaco puede diluirse con 2-10 ml de lipodol no marcado para aumentar el volumen total de inyección.
Los datos de estabilidad demuestran <5% de radioyodo libre dentro de 1 semana de calibración a temperatura ambiente. Por lo general, no se requieren controles de calidad antes de la terapia.
[131 I]I-Lipiodol debe prepararse en un armario adecuadamente ventilado para evitar la inhalación de aerosol de yodo radio. Se debe tener cuidado de usar jeringas y grifos Luerlock de un material que no se disuelve en el lipodol.
El tratamiento debe administrarse en condiciones asépticas seguras apropiadas para la inyección intraarterial en locales aprobados para la terapia de fuente no sellada. El cateterismo de la arteria hepática debe ser realizado por personal de intervención debidamente capacitado.
El radiofármaco se administra mediante inyección intraarterial lenta bajo control fluoroscópico después de la arteriografía hepática convencional. El catéter se coloca con precisión dependiendo de la vasculatura y la posición de la(s) diana(s) tumoral(es). El acceso vascular tumoral debe lograrse sin riesgo de derrame excesivo sistémico a través de malformaciones arteriovenosas o vasculatura aberrante.
Una actividad estándar de 2,22 GBq (60 mCi) [131 I]I-Lipiodol se inyecta lentamente a través de un catéter de arteria hepática a través de una jeringa de vidrio o plástico protegida. La actividad administrada puede modificarse por razones médicas tales como la carga tumoral o de acuerdo con la legislación local.
El médico tratante debe aconsejar al paciente sobre la reducción de la exposición innecesaria a la radiación a los miembros de la familia y al público.
Después del tratamiento, los pacientes deben evitar el embarazo durante al menos 4 meses.
Se debe informar a los pacientes de los posibles efectos secundarios de la terapia [131 I]I-Lipiodol.
Se recomienda una imagen cuantitativa de todo el cuerpo una semana después de la terapia para confirmar la distribución de [131 I]I-Lipiodol. La actividad local y de cuerpo entero se puede expresar como porcentaje de la actividad administrada y compararse con un patrón de yodo-131 para los cálculos de dosimetría.
8.3.5 Dosimetría
Las estimaciones de dosis absorbidas (obtenidas de un grupo de pacientes particular con carcinoma hepatocelular y, por lo tanto, pueden variar con la edad y la comorbilidad) para la administración hepática intraarterial 131 I-Lipiodol son 43 +/-22 mGy/MBq para el tumor hepático, 5 +/-4 mGy/MBq para el parénquima hepático, 3 +/-1 mGy/MBq para los pulmones, 0,5 mGy/MBq
La actividad a administrar se debe comprobar usando un calibrador isótopo.
8.3.6 Eficacia
La eficacia terapéutica de [131 I]I-Lipiodol se deriva únicamente de la radiación en oposición a la isquemia asociada con la quimioembolización. El 90% del efecto radiobiológico resulta de la irradiación β de corto alcance que favorece la destrucción de células tumorales que rodean microvasos que contienen una alta concentración de [131 I]I-Lipiodol.
8.3.7 Efectos secundarios
La excreción de yodo-131 urinario es de particular preocupación durante los primeros 2 días después de la administración. Se debe aconsejar a los pacientes que observen una higiene rigurosa para evitar la contaminación de la orina.
Las precauciones habituales de la arteriografía deben observarse antes y después del procedimiento, incluida la corrección de los trastornos de la coagulación y el uso de un tapón arterial o un vendaje de compresión después de la extracción del catéter.
Los primeros efectos secundarios incluyen:
Pirexia moderada (29%);
Dolor hepático a inyección (12,5%);
Síntomas respiratorios autolimitados (3%);
Neumonitis aguda (0,5%).
Los efectos secundarios retrasados incluyen:
Leucopenia moderada y reversible (7%).
8.3.8 Estado
[131 I]I-Lipiodol está aprobado para la radioembolización, aunque ha sido reemplazado en gran medida por [90 Y]Y-microesferas.
Radiofármaco: [166 Ho] microesferas
Nuclide: 166 Ho es un radionúclido emisor de beta con una vida media física de aproximadamente 1,1 días (26,8 horas). Emite radiación beta con una energía de 1,85 MeV (50% de rendimiento) y 1,77 MeV (49% de rendimiento), logrando una penetración máxima de tejido de aproximadamente 8,7 mm (media de 2,2 mm). Además, 166 Ho emite fotones gamma a 81 keV (6,6% de rendimiento), que son adecuados para fines de dosimetría en la formación de imágenes posteriores al tratamiento con una cámara SPECT/CT [17]. Además, como lantánido paramagnético, también permite imágenes basadas en IRM y estimaciones de dosis absorbidas [18,19].
Administración:
Las microesferas [166 Ho] se administran mediante inyección en la arteria hepática para el tratamiento del hígado entero o en 1-3 ramas para la terapia lobar, la radiosegmentectomía o la terapia tumoral directa.
8.4.1 Mecanismo de adopción / biología de la droga
La radioterapia interna selectiva (SIRT), también conocida como radioembolización transarterial (TARE), implica microesferas radiomarcadas que embolizan y administran radiación localizada a los tumores.
Los tumores hepáticos son predominantemente suministrados por la arteria hepática, mientras que el tejido hepático normal se perfunde principalmente por la vena porta. Esta diferencia fisiológica y la alta vascularización del tejido tumoral se aprovechan para concentrar [166 Ho]-microesferas en la microvasculatura del tumor.
Tratamiento con hígado entero o terapia lobar: Las microesferas se infunden en la arteria hepática o sus ramas, lo que garantiza la absorción preferencial del tumor.
Radiosegmentectomía y terapia tumoral directa: Un catéter administra selectivamente microesferas directamente en las arterias de alimentación tumoral, aumentando aún más la concentración de radiación dentro del tumor.
Una vez incrustadas, las emisiones beta de alta energía de 166 Ho inducen la apoptosis localizada de células tumorales mientras que preservan el tejido hepático sano [17].
8.4.2 Selección de pacientes
Los candidatos para la terapia de microesferas [166 Ho] incluyen pacientes con tumores hepáticos irresecables, tales como:
Cánceres de hígado primarios: carcinoma hepatocelular (HCC), colangiocarcinoma intrahepático (CPI)
Tumores hepáticos metastásicos: metástasis hepáticas por cáncer colorrectal, tumores neuroendocrinos, cáncer de mama y otras neoplasias malignas (en evaluación)
Se recomienda una tomografía computarizada abdominal de fase arterial reciente para la selección del paciente.
Objetivos potenciales de tratamiento:
Terapia paliativa o curativa para el cáncer de hígado primario o metastásico no resecable
Terapia neoadyuvante para reducir los tumores antes de la resección
Inducción de hipertrofia del segmento hepático (para promover el crecimiento futuro de remanentes hepáticos)
Terapia puente antes del trasplante de hígado [17]
La última actualización de las recomendaciones de BCLC aboga por el uso temprano en pacientes con BCLC-0 con un único nódulo de hasta 8 cm de diámetro [20]. Además, la prometedora aplicación clínica de SIRT puede dar forma a los regímenes de terapia en el futuro. Por ejemplo, se informan resultados prometedores que combinan la terapia con radionucleidos del receptor peptídico (PRRT) y el SIRT [21].
8.4.3 Criterios de exclusión
[166 Ho] Los criterios de exclusión de la terapia de microesferas son como los de las microesferas [90 Y].
Contraindicaciones absolutas:
Embarazo o lactancia
Esperanza de vida <3 meses
Insuficiencia hepática clínica (es decir, ascitis, ícterus, encefalopatía)
Contraindicaciones relativas:
Child-Pugh >B7 (disfunción hepática grave)
Gran carga tumoral intrahepática (el tratamiento puede requerir administración por etapas)
Enfermedad extrahepática significativa o progresiva
Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min)
Enfermedad pulmonar grave
Contraindicaciones para el cateterismo (por ejemplo, trastornos de la coagulación inmanejables, insuficiencia renal grave, alergia al medio de contraste, anomalías vasculares)
Anatomía vascular anormal que causa reflujo de microesferas en el estómago, el páncreas o el intestino (evaluado a través de angiografía)
Desviación pulmonar > 20% del flujo sanguíneo arterial hepático (determinado a través de imágenes previas al tratamiento)
Dosis pulmonar absorbida predicha superior a 30 Gy por sesión o >50 Gy acumulativamente (evaluada con gammagrafía 99mTc-MAA)
8.4.4 Procedimiento
Después de una planificación angiográfica detallada, se establece un plan de tratamiento para identificar las estructuras específicas. Un catéter angiográfico debe colocarse de acuerdo con las dianas de tratamiento seleccionadas, que pueden incluir todo el hígado, segmentos específicos o el propio tumor. Si es necesario, se realiza el enrollamiento de derivaciones extrahepáticas para evitar la distribución no deseada.
El SIRT sigue un enfoque de dos pasos. Antes de la administración terapéutica, se realiza una secuencia scout (preSIRT) para evaluar la seguridad de las dosis terapéuticas posteriores y para permitir una dosimetría precisa. Esta fase preSIRT implica la administración de una dosis preliminar de 250 MBq de microesferas [166 Ho], que se pueden administrar a través de hasta tres posiciones de catéter diferentes.
Se utilizan imágenes SPECT/CT o MRI posteriores a la inyección para confirmar la distribución de microesferas y la dosis potencial de tumor y hígado. Se mide la fracción de derivación pulmonar y el drenaje intestinal, lo que garantiza riesgos secundarios mínimos.
1–2 semanas más tarde, se realiza la administración terapéutica posterior de microesferas [166 Ho] después de colocar el catéter en una(s) posición(es) idéntica(s) a las utilizadas durante preSIRT [19]. La infusión se administra a una velocidad controlada (≤5 ml/min) como una serie de microbolos pequeños, con verificación angiográfica intermitente del flujo arterial para asegurar la permeabilidad y la deposición consistente de microesferas.
En pacientes con función hepática o renal reducida, la hospitalización para administrar una hidratación adecuada, así como la vigilancia post-terapéutica puede ser factible durante aproximadamente 24 horas después del tratamiento. Para evitar problemas de tiempo muerto, se recomienda realizar escaneos post-terapéuticos de 2 a 5 días después de SIRT, pero no más de 6 días después del procedimiento.
8.4.5 Dosimetría
Las técnicas avanzadas de imagen como SPECT/CT y MRI permiten cálculos precisos de dosimetría basados en la suposición de que las microesferas están atrapadas y solo se produce la desintegración física de la radiactividad. Utilizando modelos multicompartimentales y basados en vóxeles, la dosimetría es vital en la planificación de la terapia individualizada. Asegura que cada tumor reciba una dosis mínima absorbida de 60 Gy (preferiblemente significativamente más alta con intención curativa, a veces llegando a varios cientos de Gy) mientras que evita el tejido hepático sano de la exposición excesiva a la radiación (idealmente mucho más bajo que 60 Gy).
De forma paciente por paciente utilizando modelos de dosimetría avanzada tanto multicompartimentales como basados en vóxel, la actividad terapéutica necesaria está determinada por un programa específico del proveedor para optimizar la dosis tumoral. En la misma etapa, se evalúan los posibles efectos secundarios resultantes de la radioembolización de pulmón o intestino.
[166 Ho] Las microesferas tienen la clara ventaja de tener el mismo tamaño en preSIRT y SIRT, mejorando así la precisión de la dosis absorbida. Además, los fotones de rayos gamma emitidos facilitan la dosimetría y fiabilidad precisas. Otros procedimientos compuestos de SIRT siguen un proceso de exploración que emplea albúmina macroagregada, haciendo de este modo que el proceso sea menos preciso debido a las diferencias en la distribución de la actividad en la obtención de imágenes prediagnósticas frente a las de diagnóstico. La dosimetría post-terapia también se facilita con 166 Ho debido a la emisión de rayos gamma y las propiedades de habilitación de la resonancia magnética [22]. Por lo tanto, se espera que la predicción individual de las dosis absorbidas sea altamente fiable en 166 Ho SIRT.
8.4.6 Eficacia
Mientras que la mayoría de los estudios de efectividad se centran en microesferas [90 Y], la investigación sobre 166 Ho sigue siendo relativamente escasa. Los estudios clínicos respectivos indican que [166 Ho] SIRT conduce a tasas de respuesta tumoral significativas, supervivencia libre de progresión prolongada y supervivencia global mejorada, especialmente cuando se emplea dosimetría específica de la lesión. El enfoque preliminar de la dosis de exploración ha sido fundamental para refinar la precisión del tratamiento y optimizar los resultados terapéuticos [17]. También se ha demostrado que la respuesta al tratamiento y la supervivencia global están influenciadas por la dosis absorbida de microesferas [166 Ho] [23,24].
8.4.7 Efectos secundarios
Los efectos secundarios comunes incluyen síntomas transitorios posteriores a la embolización, como fatiga, molestias/dolor abdominal, náuseas y fiebre. Puede producirse una elevación transitoria de las enzimas hepáticas. Las complicaciones graves, incluyendo enfermedad hepática inducida por radiación, ulceración gastrointestinal, sangrado gastrointestinal superior, pancreatitis o neumonitis por radiación, son raras y generalmente se asocian con una alta carga tumoral o fracciones de derivación intestinal o pulmonar significativas, respectivamente. Para mitigar los riesgos, se recomiendan rutinariamente medidas profilácticas como la hidratación adecuada, los corticosteroides y los inhibidores de la bomba de protones. Se puede considerar el uso de analgésicos y la aplicación profiláctica de antibióticos para frenar la inflamación hepática oportunista.
8.4.8 Estado
[166 Ho] Las microesferas han sido aprobadas para el tratamiento de tumores hepáticos primarios y metastásicos en varios países europeos. La terapia está marcada con CE, pero no está aprobada por la FDA. La dosimetría individualizada y el uso de técnicas de dosis de exploración mejoran la precisión del tratamiento y los resultados de los pacientes considerablemente, y se recomiendan siempre que estén disponibles.
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