La diversidad de los radiofármacos y de sus aplicaciones

Los radiofármacos y los dispositivos médicos radiactivos se utilizan en todos los dominios de la medicina, particularmente en oncología, neuroimagen, cardiología y enfermedades infecciosas. Las modalidades de imagen basadas en la emisión de fotones y positrones se aprovechan de radionucleidos específicos seleccionados sobre la base de una variedad de características físicas, químicas y biológicas. Las primeras investigaciones sobre el uso de radionucleidos se remontan al siglo XIX, poco después de que Marie Curie descubriera el radio. En el 1910-30o fue ampliamente establecido para uso clínico como fuentes de semillas selladas. Utilizado desde principios de los años cuarenta para el tratamiento de enfermedades de la tiroides y las articulaciones, la terapia con radionúclidos está ganando impulso en oncología y se ha propuesto para tratar infecciones resistentes a los antibióticos. P32 fue uno de los primeros radionucleidos aplicados sistémicamente en una forma no sellada para el tratamiento de enfermedades de la médula ósea. La terapia con radionucleidos se puede aplicar localmente mediante la implantación de semillas radiactivas (braquiterapia), la embolización de tejidos cancerosos usando microesferas radiactivas, o la inyección directa en tumores, así como sistémicamente mediante la administración intravenosa o intraarterial de fármacos radiactivos.

Por lo tanto, la medicina nuclear propone una gran variedad de radionúclidos, radiofármacos y dispositivos médicos radiactivos específicamente adaptados a la diversidad de afecciones médicas. Los radiofármacos pueden presentarse en forma de iones radiactivos, tales como yoduro o fluoruro, sales de diversos metales (por ejemplo, rubidio, galio, estroncio, radio…), o moléculas radiomarcadas de estructuras y tamaños moleculares variables, desde compuestos sintéticos pequeños, hasta péptidos y anticuerpos, y construcciones supramoleculares tales como liposomas, nanopartículas o microesferas. Los radionucleidos pueden tener una variedad de emisiones (fotones, positrones, partículas alfa y beta, o electrones Auger) con energías muy diferentes (de unos pocos eV a varios MeV) y semividas (de unos pocos segundos para Rubidium-82 a meses para el yodo-125).

La radiofarmacología se define como la descripción y explicación de los mecanismos de distribución, disposición y localización de los radiofármacos en diferentes tejidos. Ayuda a aumentar la precisión del diagnóstico, mejorar la terapia y evaluar la eficacia terapéutica. Dada la diversidad de radiofármacos y dispositivos radiactivos, es difícil resumir todos los aspectos farmacológicos relacionados con su uso en la clínica. Este capítulo se centrará en algunos ejemplos prototípicos de administración sistémica de moléculas radiactivas. 

Distribución, catabolismo y disposición de los radiofármacos

Una vez inyectados en el torrente sanguíneo, los radiofármacos están sujetos a diversas acciones fisiológicas y enzimáticas. Se observan diferencias muy grandes en la forma en que el cuerpo humano maneja estas moléculas marcadas. La actividad enzimática en la sangre es baja, y los procedimientos de radiomarcaje se realizan de manera que la liberación de radionúclidos por hidrólisis o quelación trans generalmente no es significativa in vitro. En condiciones fisiológicas, los radiofármacos con masas moleculares menores de 40 kDa pueden extravasar de los capilares sanguíneos. Las moléculas más pequeñas se difunden más rápidamente a través de las paredes de los vasos sanguíneos, y aquí la lipofilicidad (medida como valores log P) y la unión a proteínas plasmáticas pueden tener un impacto en la velocidad. Las moléculas con una masa molecular de hasta 60 kDa pueden eliminarse a través de los capilares fenestrados de los riñones. Las moléculas más grandes solo pueden extravasar en el hígado y la médula ósea [1]. Algunas proteínas, particularmente albúmina y anticuerpos, pueden unirse a los receptores Fc neonatales (FcRn) después de la internalización en células endoteliales y se reciclan en el torrente sanguíneo sin degradación [2]. Todos estos mecanismos se pueden cuantificar: el agotamiento de los vasos se puede describir como la relación entre la velocidad de extravasación y el flujo sanguíneo, y oscilan entre 14,5 para oxígeno, 3,0 para 182-[18 F]fluoro-2-desoxi-D-glucosa ([18 F]FDG) y 0,0090 para anticuerpos [3]. Las diferencias muy grandes en los tiempos de residencia, de minutos a semanas, entre los vectores de radionúclidos de uso común también se pueden explicar numéricamente. Los compuestos de peso molecular pequeño se distribuyen rápidamente en fluidos intersticiales, mientras que los compuestos más grandes permanecen en su mayoría confinados al torrente sanguíneo. Como resultado, la liquidación varía en términos de tasas, así como en términos de rutas de eliminación.

Las condiciones patológicas pueden alterar las membranas de los vasos sanguíneos y afectar su permeabilidad. Ejemplos de esto incluyen inflamación y tumores, donde la vasculatura anormal es particularmente permeable y permite que los anticuerpos y nanopartículas alcancen los tejidos tumorales [4]. La distribución al cerebro está controlada por la barrera hematoencefálica con una serie de mecanismos de recaptura y derrame que previenen la absorción cerebral de la mayoría de los medicamentos [5]. Las estructuras químicas muy específicas, resumidas por las reglas de Lipinski [6], son necesarias para que las drogas y los trazadores entren en el sistema nervioso central. Varias afecciones patológicas (por ejemplo, hipoxia, inflamación y tumores cerebrales) se asocian con la ruptura de la barrera hematoencefálica y el aumento de la permeabilidad. Es la fuga de los vasos sanguíneos tumorales lo que permite la obtención de imágenes y terapia con proteínas grandes como los anticuerpos.

Los radiofármacos entran en contacto con células que expresan proteínas de membrana tales como transportadores. Estos transportadores pueden absorber iones, glucosa o aminoácidos. También entran en contacto con peptidasas, como la endopeptidasa neural, que degradan muy rápidamente los péptidos, a menos que hayan sido diseñados específicamente para resistir estas actividades enzimáticas. También pueden entrar en contacto con dianas en el torrente sanguíneo o después de la extravasación [7]. Las tasas de estas interacciones varían mucho, y su resultado puede ser muy diferente. Los radiofármacos pueden liberarse rápidamente después de que entran en las células, si no se transforman en entidades no permanentes o se catabolizan en compuestos radiactivos excretados (por ejemplo, yodo-tirosina radiactiva). Por ejemplo, [18F]FDG muestra una retención intracelular larga, porque está fosforilada por la hexoquinasa II después de su absorción a través del transportador de membrana GLUT-1 [8]. Los radiofármacos también pueden permanecer unidos a la superficie celular durante largos períodos de tiempo, si la interacción con su objetivo es estrecha y muestra tasas de disociación lentas. Finalmente, los radiofármacos pueden ser internalizados por las células, y esta internalización generalmente va seguida de degradación lisosómica [9]. Eventualmente, la radiactividad se desintegrará, pero la excreción de radiofármacos de peso molecular pequeño a través de los riñones puede ser muy rápida, aunque la reabsorción de radionúclidos metálicos después del catabolismo da como resultado una absorción renal duradera. La excreción a través del tracto gastrointestinal es más lenta y puede ser un problema para la obtención de imágenes y una causa de toxicidad (p. ej. 223 Ra).

En muchos casos, la parte que realmente importa es el radionúclido. Entonces, el destino de la molécula portadora es relevante solo por la forma en que interfiere con la administración de radiactividad a los diversos tejidos diana y no objetivo. Por ejemplo, una exploración PET no hará ninguna diferencia entre 2-[18 F]FDG y su metabolito fosforilado ([18 18F]FDG-6-fosfato). De manera similar, los péptidos y anticuerpos internalizados se degradan dentro de las células. El destino de su carga útil será diferente si se “residualizan”, por ejemplo, la mayoría de los metales radiactivos, no se residualesan, por ejemplo, halógenos (yodo, flúor) o metales que pueden oxidarse (tecnecio, renio) o reducirse (cobre). Para la obtención de imágenes, en la mayoría de los casos, la característica más importante es la relación de contraste entre los tejidos objetivo y no objetivo que se pueden lograr, y el tiempo necesario para obtenerlo. Para la terapia, es la relación entre la extensión de las desintegraciones radiactivas que ocurren en la diana en oposición al tejido normal, especialmente en el tejido radiosensible que importa. Entonces, no es importante distinguir entre el radiofármaco parental y sus catabolitos radiactivos. La situación es bastante diferente para los estudios de cuantificación de receptores y ocupación de receptores, para los cuales es obligatorio medir la concentración del radiofármaco activo.

Los radiofármacos deben seleccionarse usando un conjunto complejo de características que implican propiedades farmacocinéticas que controlan la administración a las dianas frente a la disposición, así como su afinidad por su diana molecular, la estabilidad de la captación de actividad en las dianas, y deben juzgarse en relación con la vida media del radionucleido y la especificidad de la administración de radiactividad. La especificidad puede verse afectada por la expresión de la diana en tejidos normales, como, por ejemplo, la expresión de PSMA en glándulas salivales [10], y por la retención de la radiactividad en órganos, como, por ejemplo, la retención de metales radiactivos en los riñones después de la filtración glomerular, el catabolismo y la reabsorción [11].

Imágenes cuantitativas

En estudios preclínicos, es posible contar la actividad en tejidos después de la administración de radiofármacos. Incluso es posible evaluar su distribución microscópica mediante autorradiografía. La formación de imágenes también se puede utilizar para reducir el número de animales sacrificados en los estudios necesarios antes del uso en humanos, con limitaciones en la duración y el número de sesiones de imagen. En los seres humanos, por supuesto, solo se pueden usar imágenes cuantitativas para monitorizar la biodistribución y la farmacocinética de los radiofármacos después de la inyección. Los problemas relacionados con la cuantificación de imágenes son numerosos, y el proceso está lejos de ser sencillo. Estos problemas siguen siendo una cuestión de intensa investigación, y los físicos han desarrollado soluciones que ahora se implementan en cámaras SPECT y PET para hacer las correcciones necesarias, por ejemplo, corrección de atenuación, corrección de dispersión y calibraciones de instrumentos. El contorno y la corrección del tejido para los efectos del volumen parcial siguen siendo problemáticos, ya que estos dependen del operador [12]. Es común expresar los resultados de estas mediciones en términos de valores de absorción estandarizados (SUV, la relación de la concentración de radiactividad derivada de la imagen en una región de interés a la actividad inyectada por el peso corporal del paciente; en lugar del peso corporal, la actividad inyectada también puede corregirse por la masa corporal magra o el área de la superficie corporal). Los SUV permiten comparaciones semicuantitativas significativas entre tejidos, pacientes y radiofármacos.

Para encontrar la mejor ventana de tiempo de absorción radiofarmacéutica para la formación de imágenes estáticas, optimizar el esquema de aplicaciones de actividad y realizar cálculos de dosimetría, la biodistribución del radiofármaco debe monitorizarse a lo largo del tiempo. Con ese fin, se pueden realizar imágenes dinámicas para radiofármacos con cinética rápida y radionucleidos de corta duración en animales. En el hombre, la imagen dinámica es actualmente posible solo si está restringida a una parte del cuerpo, por ejemplo, el cerebro, a menos que esté disponible un sistema de PET con un largo campo de visión axial (LAFOV), o cuando el sistema ofrezca imágenes paramétricas (como Patlak) sobre múltiples posiciones de cama. De lo contrario, para los radiofármacos con cinética lenta y radionucleidos de larga duración (tales como 89 anticuerpos monoclonales marcados con Zr), se pueden realizar sesiones de formación de imágenes longitudinales, pero estas son percibidas como una pesada carga por la mayoría de los pacientes. El número de sesiones necesarias para recopilar suficientes datos para el análisis farmacocinético y el cálculo del número total de desintegraciones (también denominada actividad acumulada) en los diversos tejidos de interés dependen de la naturaleza y la cantidad de actividad de la administración radiofármaca.

Farmacocinética

El cálculo del número total de desintegraciones en tejidos de interés se puede realizar sin ningún modelado farmacocinético utilizando la regla trapezoidal, que solo implica una estimación de una semivida de actividad final, para calcular las áreas bajo las curvas tiempo-actividad [13]. Esta semivida puede incluso establecerse igual a la semivida de la desintegración radiactiva cuando la absorción de tejido es estable en el tiempo (por ejemplo, la absorción de fluoruro en los huesos). El error introducido por esta aproximación es bajo. Sin embargo, el modelado farmacocinético, y especialmente el análisis compartimental, es una forma de entender cómo se distribuye y elimina la actividad radiofarmacéutica y la de inyección. Para los fármacos no radiactivos, el análisis farmacocinético se limita generalmente a la sangre con el fin de racionalizar los programas de dosificación. La radiactividad y la imagen cuantitativa permiten estudios más extensos al considerar las mediciones de sangre y tejidos.

Modelización cinética: distribución de sangre y tejidos

Los estudios de imagen en medicina nuclear proporcionan mediciones de la radiactividad en un órgano o tejido en función del tiempo. Es posible construir modelos matemáticos que se ajusten a las curvas de actividad de tiempo observadas y, por lo tanto, deriven parámetros relacionados con los procesos biológicos, metabólicos o fisiológicos. El modelado matemático puede basarse en la definición de compartimentos en los que el trazador está distribuido uniformemente. El número y la organización de los compartimentos en el modelo dependen del trazador. El conocimiento de la fisiología y de los flujos sanguíneos, los coeficientes de permeabilidad y las áreas superficiales se puede utilizar en un enfoque basado fisiológicamente [14]. Alternativamente, las constantes de la velocidad de transferencia entre la sangre, los fluidos intersticiales y los compartimentos más profundos, así como las tasas de eliminación, pueden considerarse como parámetros ajustables. Las soluciones analíticas de los sistemas de ecuaciones diferenciales que describen la farmacocinética se pueden derivar en algunos casos, pero generalmente los paquetes de software, tales como WinSAAM [15] o Pmod (http://www.pmod.com), se pueden usar para construir modelos multicompartimentales y obtener estimaciones de las diversas microconstantes por regresión mínima ponderada no lineal. El propósito de este modelado es ir más allá del cálculo de áreas bajo la curva tiempo-actividad, semividas y aclaramientos para evaluar la consistencia de la curva que se ajusta en la sangre, que proporciona la función de entrada, y en otros tejidos. Es fácil entonces distinguir los tejidos que muestran captaciones específicas de aquellos en los que el contenido radiactivo permanece en rápido intercambio con la sangre. Un enfoque clásico es describir la farmacocinética de la sangre (función de entrada) usando un modelo de compartimento (generalmente dos compartimentos suficiente), la absorción en tejidos específicos usando uno o dos compartimentos, y la cinética reversible o irreversible como se muestra en la Figura 1 [16]. Se puede usar un tejido de referencia en lugar de una curva de entrada de sangre para distinguir entre la absorción específica y la no específica. Los parámetros que se pueden determinar fácilmente son el volumen de distribución aparente (V T) y el aclaramiento de la sangre. Para tejidos específicos, se puede extraer el potencial de unión (BP ND) o la ocupación de receptores usando estos modelos.

Evaluación in vivo de la unión al receptor y la ocupación del receptor

Los estudios cuantitativos de imágenes se utilizan en neurología (pero también con mayor frecuencia ahora en oncología) para evaluar la ocupación de receptores mediante la inyección de ligandos radiactivos y la realización de un estudio cuantitativo de imágenes. Los análisis gráficos se pueden realizar utilizando parcelas Logan y parcelas de Patlak [17] o incluso el cálculo de las relaciones de SUV entre las áreas de interés y las áreas de control son sustitutos más simples de los modelos de compartimentos. El modelo compartimental más simple aplicado a los estudios receptor-ligando incluye al menos dos compartimentos, a saber, compartimentos libres y unidos dispuestos en serie con el compartimento de plasma (Figura 1). Si los datos experimentales no están adecuadamente equipados con este modelo, se puede añadir un compartimento unido de forma no específica. Este enfoque es particularmente útil usando exploraciones de PET y carbono-11 en estudios preclínicos en roedores y primates no humanos, pero también se pueden realizar estudios clínicos en afecciones patológicas específicas como la enfermedad de Parkinson con receptores de dopamina. Para derivar la densidad del receptor y los datos de ocupación del receptor, es importante tener acceso a las concentraciones del radiofármaco activo, intacto [18].

Farmacocinética de población y estimaciones bayesianas

Las variaciones individuales son comunes en la farmacocinética, y por lo tanto se realizan estudios en grupos de pacientes. Los parámetros farmacocinéticos estimados por el modelo reflejan esta variabilidad, que se explica por diferencias conocidas entre individuos, como el peso corporal o el deterioro de la función renal, las diferencias interindividuales que no se conocen o no se pueden tener en cuenta, y las incertidumbres estocásticas en la cuantificación. Esta es la base del denominado modelado de efectos mixtos no lineales, en el que los datos registrados para todos los pacientes se analizan simultáneamente [19]. Este enfoque se usa generalmente para fármacos no radiactivos y se limita a los datos de sangre. Se puede expandir a la modelización de compartimentos de la distribución de radiofármacos monitorizada por formación de imágenes cuantitativas. Entonces, se pueden introducir parámetros tales como peso corporal, género o condiciones patológicas en el modelo farmacocinético como covariables, que pueden ser cuantitativos o cualitativos. Su influencia se analiza directamente durante el proceso de ajuste de la curva, en lugar de buscar correlaciones después de estimaciones de parámetros individuales. Hay muchos algoritmos sofisticados para la farmacocinética de la población. Todos se basan en una maximización de la probabilidad de las diferencias observadas entre los valores y valores observados calculados para un único conjunto de parámetros ajustados a la población y de las diferencias entre los parámetros estimados individuales y los parámetros ajustados a la población. Este enfoque aumenta en gran medida la consistencia en la estimación de parámetros y es mucho menos sensible a valores atípicos o datos faltantes, porque los parámetros basados en la población se evalúan a partir de conjuntos de datos más grandes, y las desviaciones de las estimaciones de parámetros individuales de los parámetros ajustados a la población son limitadas. Incluso se puede usar para desarrollar protocolos de imagen en los que no todos los individuos en la cohorte del estudio se someten a sesiones de imagen al mismo tiempo, y en los que se reduce el número de tales sesiones de imagen para cada paciente.

Los enfoques bayesianos también pueden mejorar la imagen paramétrica utilizando datos adquiridos en un pequeño grupo de pacientes y analizados en profundidad [20]. Mediante el uso de valores medios y la variabilidad de los parámetros farmacocinéticos calculados a partir de grupos tan pequeños de pacientes como conocimiento a priori, los estudios de poblaciones más grandes de pacientes pueden someterse a protocolos de imagen simplificados y menos exigentes.

Una visión más profunda sobre los temas del modelado farmacocinético se puede encontrar en el Manual de medicina nuclear e imágenes moleculares para físicos de Michael Ljungberg [21, 22].

En conjunto, el uso de dicho modelado farmacocinético en radiofarmacología mejora la precisión de la determinación de las diferencias interindividuales en la forma en que el cuerpo humano maneja los radiofármacos mientras reduce las limitaciones para los pacientes.

Cuadro 1. Datos radiofarmacológicos básicos para ejemplos seleccionados de radiofármacosa