Capítulo 2
Fisiología, Patología y Fisiopatología
Introducción
En medicina nuclear, la fisiología o fisiopatología constituyen la base para comprender la distribución y acumulación de radiotrazadores. Más específicamente, estas características definen la disponibilidad del trazador para el tejido diana, así como la capacidad de este para acumularlo en mayor concentración que el tejido de fondo. Sin embargo, las imágenes de medicina nuclear resultantes sólo proporcionan una interpretación del estado de la enfermedad. La validación patológica, por ejemplo mediante inmunohistoquímica, es fundamental para establecer una relación directa entre los hallazgos de imagen y los fenómenos reales relacionados con la enfermedad, como la sobreexpresión de receptores. A continuación, se analizan brevemente las distintas disciplinas en relación con la imagenología.
Fisiología
El campo de la fisiología estudia los mecanismos que los organismos, los sistemas orgánicos, los órganos, las células y las biomoléculas utilizan para llevar a cabo sus funciones o procesos bioquímicos, mecánicos y/o físicos. Un fenómeno fisiológico sencillo es la acumulación de glucosa para mantener el metabolismo celular. Por lo tanto, cuando aumenta la tasa de crecimiento celular, un aumento del metabolismo incrementa el consumo de glucosa. Este fenómeno fisiológico se explora con éxito en la PET, donde los tejidos metabólicamente más activos (por ejemplo, el cerebro activo, los músculos activos (por ejemplo, el corazón), la grasa parda o los tumores malignos) se hacen visibles debido a la acumulación del análogo de glucosa 2-[18F]FDG [1]. Otras características fisiológicas directamente relacionadas con la acumulación de radionúclidos/trazadores son, por ejemplo, la captación de yodo en la tiroides (captación por gradiente electroquímico y mecanismo mediado por transportadores) [2] y la captación de radio (captación como análogo del calcio) [3] y bisfosfonatos (captación como sitios de unión de hidroxiapatita) en el hueso [4]. Estos aspectos fisiológicos de la medicina nuclear se comprenden bien e incluso se aprovechan para el diseño y desarrollo de nuevos trazadores específicos para tejidos.
La fisiología también puede afectar la distribución biológica de los trazadores. Por ejemplo, la fisiología vascular, es decir, el grado y el tipo de vascularización del tejido diana, determina si los trazadores de imagen se presentan a sus dianas biológicas en cantidad suficiente para permitir la visualización del tejido. Este efecto interactúa claramente con la captación de glucosa mencionada anteriormente; si el tejido no presenta suficientes vasos sanguíneos para suministrarle glucosa, la captación de 2-[18F]FDG será mínima o incluso inexistente. Por otro lado, las alteraciones en la vasculatura cerebral pueden provocar una permeabilidad deficiente de la barrera hematoencefálica (BHE). Esto, a su vez, puede provocar la fuga de componentes sanguíneos locales al cerebro y, por consiguiente, la acumulación del trazador.
Un tema fisiológico de estudios recientes en el campo de la medicina nuclear es la eliminación de trazadores, por ejemplo, influyendo en la excreción renal y/o la reabsorción de trazadores en los riñones o impulsando la eliminación hepática/excreción biliar.
Alternativamente, algunos trazadores pueden acumularse en las glándulas (salivales) [5,6]. A pesar de ello, las señales de fondo resultantes pueden limitar el potencial de un trazador para identificar enfermedades localizadas en los tejidos de eliminación, por ejemplo, una lesión hepática para un trazador de eliminación hepática. Eliminar la captación de fondo inespecífica puede ayudar a mitigar los efectos adversos en las aplicaciones terapéuticas de radiotrazadores, como la toxicidad de las glándulas salivales observada en las terapias con radionúclidos dirigidas a PSMA. Desafortunadamente, los mecanismos de eliminación de trazadores aún no se controlan por completo. Es probable que una mayor comprensión de la relación entre la fisiología y el diseño químico de los trazadores pueda influir sustancialmente en el futuro del diseño de trazadores.
Patología
La definición de patología es “el estudio de la naturaleza esencial de las enfermedades y, especialmente, de los cambios estructurales y funcionales que producen” ( https://en.wikipedia.org/wiki/Pathophysiology ). La patología también se refiere a la disciplina médica que describe los cambios tisulares que se observan durante un estado de enfermedad, por ejemplo, mediante el análisis microscópico del tejido. En la clínica, las investigaciones patológicas pueden considerarse la “clave” o la “verdad fundamental” del diagnóstico y la terapia. Si bien inicialmente se utilizaban las diferenciaciones estructurales en el tejido para identificar anomalías, el fenotipado molecular funcional se utiliza cada vez más como herramienta para evaluar las características del tejido. La inmunohistoquímica —el uso de anticuerpos específicos para determinar la expresión y localización (de proteínas)— ha demostrado ser una tecnología clave para determinar los niveles de expresión funcional de biomarcadores (la llamada patología molecular), por ejemplo, el receptor de quimiocina 4 o el receptor de somatostatina [7]. Por lo tanto, los hallazgos de imágenes PET, por ejemplo, utilizando [68Ga]Ga-pentixafor o [68Ga]Ga-DOTA-TOC, pueden relacionarse directamente con los niveles de expresión del objetivo en las células enfermas. El diagnóstico mediante inmunohistoquímica suele utilizar un protocolo de tinción basado en el color, donde la coloración marrón o fluorescente del tejido se evalúa microscópicamente o mediante citometría de flujo [8]. Las alternativas modernas utilizan tecnologías de espectrometría de masas para aumentar el número de características que se pueden investigar simultáneamente [9].
La disciplina de la patología también ha adoptado tecnologías como el perfil genético y la proteómica para investigar los niveles de expresión de biomarcadores a nivel genético/proteico. Si bien es relevante, en medicina nuclear generalmente solo se pueden seleccionar receptores en contacto con la matriz extracelular. Dado que la accesibilidad extracelular (nivel de expresión funcional) puede ser sustancialmente diferente de los niveles de expresión identificados mediante el perfil genético (niveles de expresión no funcional), la relación con los datos de imagen puede no ser directa.
Fisiopatología
La fisiopatología es una convergencia de las dos disciplinas mencionadas anteriormente y se define como los cambios funcionales que acompañan a un síndrome o enfermedad en particular. Esto se puede explicar mejor con el ejemplo de la fisiología vascular. La expresión de integrinas relacionada con la enfermedad puede promover la angiogénesis, lo que a su vez influye en la anatomía vascular local. Como resultado, en estos sitios angiogénicos, los trazadores de imagen pueden filtrarse fuera de la vasculatura y, debido a que la reabsorción es menos eficiente en estas anatomías vasculares alteradas, se incrementa la exposición del tejido al trazador. Esta mayor disponibilidad local del trazador puede aumentar su captación. En casos extremos de angiogénesis o daño vascular, la sangre puede filtrarse al tejido. En este caso, el efecto de permeabilidad y retención mejoradas (EPR) puede dar lugar a la acumulación inespecífica de entidades moleculares más grandes, como anticuerpos monoclonales, proteínas o nanopartículas[10]. Si bien este último efecto fisiológico podría utilizarse como una herramienta de focalización no mediada por receptores, también puede inducir a error a los investigadores que asumen que la captación del trazador se debe a la expresión de receptores. Esta es una de las muchas razones por las que la validación inmunohistoquímica de la expresión de receptores y la morfología tisular es un paso clave en cualquier experimento de imagen.
Conclusión
Si bien la fisiología y la patología suelen pasarse por alto en la interpretación rutinaria de las imágenes de medicina nuclear, es fundamental recordar que estos aspectos desempeñan un papel crucial en la captación del radiotrazador. Por lo tanto, estos componentes están directamente relacionados con el estado de la enfermedad del paciente.
1. Buck AK, Reske SN. Origen celular y mecanismos moleculares de la captación de 18F-FDG: ¿hay una contribución del endotelio? J Nucl Med. 2004 Mar;45(3):461–3. https://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0048324 .
2. Oh JR, Ahn BC. Captación falsamente positiva en la gammagrafía corporal total con yodo radiactivo: variantes fisiológicas y patológicas no relacionadas con el cáncer de tiroides. Am J Nucl Med Mol Imaging. 2012;2(3):362–85. PMID: 23133823.
3. Wissing MD, Van Leeuwen FWB, Van Der Pluijm G, Gelderblom H. Cloruro de radio-223: prolongación de la vida en pacientes con cáncer de próstata mediante el tratamiento de metástasis óseas. Clinical Cancer Research [Internet]. 1 de noviembre de 2013 [citado el 9 de abril de 2025];19(21):5822–7. Disponible en: https://aacrjournals.org/clincancerres/article/19/21/5822/78121/Radium-223-Chloride-Extending-Life-in-Prostate
4. Drake MT, Clarke BL, Khosla S. Bifosfonatos: Mecanismo de acción y función en la práctica clínica. Mayo Clinic Proceedings [Internet]. Septiembre de 2008 [citado el 9 de abril de 2025];83(9):1032–45. Disponible en: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0025619611606071 .
5. Szabo Z, Alachkar N, Xia J, Mathews WB, Rabb H. Imagen molecular de los riñones. Seminars in Nuclear Medicine [Internet]. Enero de 2011 [citado el 9 de abril de 2025];41(1):20–8. Disponible en: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0001299810000978
6. Gaertner FC, Halabi K, Ahmadzadehfar H, Kürpig S, Eppard E, Kotsikopoulos C, et al. La captación de ligandos de PSMA en tejidos normales depende de la carga tumoral en pacientes con cáncer de próstata. Oncotarget [Internet]. 15 de agosto de 2017 [citado el 9 de abril de 2025];8(33):55094–103. Disponible en: https://www.oncotarget.com/lookup/doi/10.18632/oncotarget.19049
7. Childs A, Vesely C, Ensell L, Lowe H, Luong TV, Caplin ME, et al. Expresión de los receptores de somatostatina 2 y 5 en células tumorales circulantes de pacientes con tumores neuroendocrinos. Br J Cancer [Internet]. 2016 dic [citado el 9 de abril de 2025];115(12):1540–7. Disponible en: https://www.nature.com/articles/bjc2016377
8. Buckle T, Kuil J, Van Den Berg NS, Bunschoten A, Lamb HJ, Yuan H, et al. Uso de un único agente de imagen híbrido para la integración de la validación de objetivos con imágenes in vivo y ex vivo de lesiones tumorales de ratón similares al carcinoma ductal in situ humano. Brechbiel MW, editor. PLoS ONE [Internet]. 11 de enero de 2013 [citado el 9 de abril de 2025];8(1):e48324. Disponible en: https://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0048324
9. Dilillo M, Ait-Belkacem R, Esteve C, Pellegrini D, Nicolardi S, Costa M, et al. Espectrometría de masas por imagen MALDI de ultra alta resolución de proteínas y metabolitos en un modelo murino de glioblastoma. Sci Rep [Internet]. 4 de abril de 2017 [citado el 9 de abril de 2025];7(1):603. Disponible en: https://www.nature.com/articles/s41598-017-00703-w
10. Heneweer C, Holland JP, Divilov V, Carlin S, Lewis JS. Magnitud del efecto de permeabilidad y retención mejoradas en tumores con diferentes fenotipos: albúmina-89Zr como sistema modelo. J Nucl Med [Internet]. Abril de 2011 [citado el 9 de abril de 2025];52(4):625–33. Disponible en: http://jnm.snmjournals.org/lookup/doi/10.2967/jnumed.110.083998
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