Capítulo 1
Biología para médicos de medicina nuclear
Introducción
El conocimiento de los procesos biológicos fundamentales es esencial para una práctica clínica eficaz en medicina nuclear e impulsar futuros avances en nuestra disciplina. Este capítulo ofrece una descripción y explicación concisa de algunos procesos biológicos que se exploran frecuentemente en medicina nuclear. Esta visión general abarca los siguientes temas: biología y metabolismo celular (tumoral), con especial énfasis en las disparidades en la regulación del ciclo celular y la proliferación, la muerte celular programada por apoptosis y la producción de energía. Además, se abordarán mecanismos específicos relevantes para las células tumorales, como la angiogénesis, el impacto de la hipoxia, la invasión y la metástasis. Finalmente, aspectos de biología molecular, como los receptores de superficie y las proteínas de los puntos de control inmunitario, constituyen dianas para enfoques diagnósticos y terapéuticos (innovadores) en medicina nuclear. Los aspectos fisiológicos y radiobiológicos se tratan con mayor detalle en los capítulos siguientes.
Regulación del ciclo celular y proliferación
La replicación de las células normales se produce mediante una serie de eventos ordenados temporalmente que constituyen el ciclo celular. En presencia de señales que promueven el crecimiento, las células pasan de la fase de reposo (G0) a la primera fase del ciclo celular (G1), durante la cual se preparan para la replicación del ADN. La fase de síntesis (S) subsiguiente se caracteriza por el proceso de replicación del ADN. A continuación, se produce la fase G2, donde se asegura la correcta duplicación y ensamblaje del ADN. La mitosis final (M) se caracteriza por la división celular, que da como resultado la formación de dos células hijas genéticamente idénticas.
La progresión del ciclo celular está regulada por mecanismos de retroalimentación positiva y negativa que involucran a las quinasas dependientes de ciclinas (CDK), las ciclinas, los inhibidores de CDK y sus sustratos. Las ciclinas, proteínas reguladoras clave, se expresan y degradan en momentos específicos de cada fase del ciclo celular. Se unen a las CDK y las activan, lo que a su vez desencadena la fosforilación de distintos sustratos y permite la progresión del ciclo celular. Este proceso está regulado negativamente por los inhibidores de CDK, que se unen a los complejos CDK-ciclina e inhiben su actividad de proteína quinasa.
El ciclo celular también está controlado por señales externas que pueden ejercer efectos mitogénicos o antimitogénicos, generalmente durante la fase G1. Por ejemplo, la inducción de la ciclina D y la posterior activación de la CDK-G1 mediante la señalización a través de las tirosina quinasas receptoras (RTK) promueven la transición G1/S. Por el contrario, se ha demostrado que la sobreexpresión de inhibidores de CDK, mediada por la señalización del factor de crecimiento transformante β (TGF-β), bloquea la progresión del ciclo celular.
La transformación de células normales en malignas puede iniciarse por alteraciones en la regulación del ciclo celular. Dichas alteraciones pueden deberse a la interrupción de los puntos de control del ciclo celular, cambios en la actividad de las CDK o modificaciones en el control transcripcional. De este modo, la iniciación tumoral puede producirse mediante la activación de oncogenes o la pérdida de función de genes supresores de tumores por mutación o cambios epigenéticos. La desregulación del ciclo celular resultante se caracteriza por la proliferación incontrolada de células cancerosas. Por consiguiente, la señalización proliferativa sostenida emerge como un rasgo distintivo de las células cancerosas [1, 2].
Muerte celular programada por apoptosis
La apoptosis o muerte celular programada es un proceso multietapa altamente regulado que conduce a la muerte y eliminación selectiva de las células. Dos vías principales inician la apoptosis: la vía extrínseca, mediada por receptores de muerte en la superficie celular, y la vía intrínseca, mediada por las mitocondrias. Ambas conducen a la activación de enzimas específicas, denominadas caspasas, que degradan sustratos celulares y provocan los cambios bioquímicos y morfológicos característicos de la apoptosis, incluyendo la fragmentación del ADN, la exposición de la fosfatidilserina en la membrana y la formación de cuerpos apoptóticos.
La vía extrínseca de la apoptosis se activa mediante la unión de ligandos a receptores de muerte de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF), como CD95 (APO-1/Fas) y el receptor del ligando inductor de apoptosis relacionado con el TNF (TRAIL). Posteriormente, se induce el reclutamiento de proteínas adaptadoras, lo que conduce a la activación de la caspasa 8, la cual, a su vez, escinde y activa caspasas efectoras posteriores, como la caspasa 3. En las células inmunitarias y los hepatocitos, la apoptosis suele desencadenarse a través de esta vía de señalización extrínseca.
La vía intrínseca se inicia por estrés intracelular, como daño en el ADN, hipoxia o privación de nutrientes. Se produce la liberación de factores apoptogénicos, como el citocromo c y el factor inductor de apoptosis (AIF), desde el espacio intermembrana mitocondrial hacia el citoplasma, lo que activa la caspasa 9 mediante la formación del complejo apoptosoma, que contiene citocromo c, Apaf-1 y caspasa 9. La cascada proteolítica se propaga entonces a las caspasas efectoras. La liberación de citocromo c y otros factores apoptogénicos al citoplasma está controlada por miembros de la familia Bcl-2. Esta familia incluye tanto proteínas proapoptóticas, como Bax y Bak, como antiapoptóticas, como Bcl-2 y Bcl-xL. Las proteínas proapoptóticas aumentan la permeabilidad de la membrana mitocondrial, permitiendo la liberación de citocromo c, mientras que las antiapoptóticas la impiden. [3]
Un desequilibrio en la apoptosis se ha relacionado con diversas enfermedades. La inhibición de la apoptosis promueve el crecimiento tumoral y reduce la respuesta terapéutica. Sin embargo, además de sus propiedades anticancerígenas bien documentadas, la apoptosis también puede tener funciones procancerosas, actuando a través de vías tanto extrínsecas como intrínsecas en la célula [4].
Crecimiento vascular por angiogénesis
La angiogénesis es un proceso de múltiples etapas que conduce a la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de capilares preexistentes. Este proceso fisiológico puede lograrse mediante diversos mecanismos: (1) brote endotelial a partir de vasos preexistentes, (2) crecimiento microvascular intususceptivo (IMG), (3) mimetismo vasculogénico de células tumorales y (4) cooptación vascular por células tumorales. La angiogénesis permite el crecimiento y desarrollo de los tejidos, y puede ocurrir en respuesta a la hipoxia, lesiones tisulares, desarrollo de órganos, inflamación y crecimiento y metástasis tumoral.
En las etapas iniciales de la angiogénesis, las células endoteliales se activan mediante factores angiogénicos producidos por células estromales o tumorales, lo que les permite proliferar, degradar la matriz extracelular, migrar y, finalmente, ensamblarse para formar un nuevo vaso sanguíneo. Este paso final se acompaña de la maduración y estabilización del nuevo vaso mediante la formación de la membrana basal y el reclutamiento de pericitos. Sin embargo, en los tumores, los capilares recién formados son tortuosos, presentan fenestraciones irregulares y no siempre son funcionales. Todo el proceso está regulado por un equilibrio entre varios activadores e inhibidores. El principal impulsor de la angiogénesis es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que puede inducir la proliferación y migración de las células endoteliales al unirse a su receptor específico (VEGFR subtipo 2). La expresión de VEGF se estimula principalmente por la hipoxia a través de la activación del factor de transcripción factor inducible por hipoxia 1α (HIF-1α). [5, 6]
Otros biomarcadores importantes de la angiogénesis incluyen la integrina αvβ3 y las metaloproteinasas de matriz. La integrina αvβ3 se expresa de forma temprana y se sobreexpresa en gran medida en las células endoteliales activadas en respuesta a factores de crecimiento proangiogénicos, se une con alta afinidad a componentes de la matriz extracelular, como la vitronectina y la fibronectina, y promueve la migración de las células endoteliales. [7] Las metaloproteinasas de matriz son enzimas que pueden degradar todos los componentes de la matriz extracelular y, por lo tanto, promover la migración de las células endoteliales. [8]
Los tumores a menudo experimentan una angiogénesis rápida e incontrolada debido a la sobreexpresión de factores proangiogénicos. [9]
Papel de la hipoxia
Los tejidos normales dependen del suministro de oxígeno para la generación eficiente de adenosín trifosfato (ATP). El estado de oxígeno en los tejidos está determinado por el equilibrio entre la tasa de consumo de oxígeno y la tasa de suministro de oxígeno desde la sangre. La hipoxia ocurre cuando el suministro de oxígeno a los tejidos y las células es insuficiente para cubrir su demanda. Esta condición puede presentarse con diferentes grados de gravedad dependiendo de la disminución relativa de la concentración de oxígeno y la duración. La hipoxia generalmente induce una cascada de respuestas celulares adaptativas a través de dos vías de señalización sensibles al oxígeno que involucran (1) la familia de factores de transcripción del factor inducible por hipoxia (HIF) y (2) la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR). La activación de HIF-1α y HIF-2α da como resultado la transcripción de un conjunto de genes involucrados en la angiogénesis, la adaptación metabólica, la tolerancia a la acidosis y la supervivencia. Por otro lado, la hipoxia severa, al igual que otros estímulos de estrés, aumenta los niveles de proteínas mal plegadas en el retículo endoplasmático (RE) y activa las vías de la UPR, lo que resulta en la inhibición de la síntesis de proteínas, una mayor degradación de proteínas en el RE y la inducción de apoptosis o autofagia.
Durante el crecimiento exponencial, los tumores pueden volverse hipóxicos debido a las limitaciones en la difusión de oxígeno en ausencia de una red vascular eficiente. El rango de difusión del oxígeno en los tejidos es de hasta 200 μm. Por lo tanto, las regiones tumorales alejadas de los capilares funcionales pueden volverse hipóxicas. [10-12]
Metabolismo de la glucosa y el efecto Warburg
En presencia de oxígeno, las células de mamíferos normales convierten la glucosa en piruvato mediante la glucólisis, y posteriormente el piruvato se degrada completamente a dióxido de carbono en las mitocondrias mediante la fosforilación oxidativa. En condiciones anaeróbicas, el piruvato producido por la glucólisis en las células normales se desvía de la oxidación mitocondrial y se reduce a lactato. Las células cancerosas convierten preferentemente la glucosa en ácido láctico a través de la vía glucolítica incluso en presencia de oxígeno, una alteración del metabolismo energético conocida como glucólisis aeróbica o efecto Warburg. Este fenotipo glucolítico no solo es el resultado de la adaptación metabólica a las necesidades proliferativas y las condiciones microambientales, sino que también es inducido por alteraciones genéticas de las células cancerosas. De hecho, la activación de oncogenes o la pérdida de función de genes supresores no solo impulsa la tumorigénesis, sino que también conduce a una reprogramación del metabolismo de la glucosa. Por ejemplo, la activación de la vía de las fosfatidilinositol 3-quinasas/proteína quinasa B (PI3K/AKT) mediante señalización aberrante de receptores tirosina quinasas, mutaciones con pérdida de función del homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN) o mutaciones activadoras en el propio complejo PI3K, es uno de los mecanismos subyacentes al fenotipo glucolítico. Cuando está activa, la AKT puede aumentar la expresión de los transportadores de glucosa de la membrana plasmática y fosforilar enzimas glucolíticas clave.
Receptores de la superficie celular
Los receptores de la superficie celular son proteínas transmembrana capaces de recibir señales externas y transducirlas dentro de la célula. Cada tipo de receptor se une a ligandos endógenos específicos, así como a moléculas exógenas. La unión suele tener una afinidad nanomolar, es saturable y generalmente reversible. Existen tres clases principales de receptores de superficie: (1) acoplados a proteínas G, (2) acoplados a enzimas y (3) canales iónicos regulados por ligando.
Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) utilizan proteínas de unión a nucleótidos de guanina (proteínas G) para desencadenar una cascada de señalización intracelular. Cuando un ligando se une a un GPCR, induce un cambio conformacional en el receptor, que a su vez activa una proteína G al promover el intercambio de GDP por GTP. Cuando está activa, la proteína G se disocia del receptor y se divide en sus subunidades, que continúan una cascada de señalización descendente utilizando diversos sistemas de segundos mensajeros. [15] Un ejemplo de GPCR es el receptor de somatostatina, que al unirse a su ligando nativo y dependiendo del subtipo de receptor y del sistema efector, induce una variedad de respuestas celulares que incluyen la detención del crecimiento, la apoptosis, la inhibición de la secreción de hormonas y factores de crecimiento, y el bloqueo de la angiogénesis [16]. Estos receptores se caracterizan por su alta susceptibilidad a la desensibilización e internalización. [17]
Dentro de los receptores acoplados a enzimas, las tirosina quinasas receptoras (RTK) constituyen una subclase importante. Estas proteínas transmembrana constan de un dominio extracelular de unión al ligando, un dominio transmembrana hidrofóbico y un dominio intracelular con actividad de tirosina quinasa. La mayoría de los factores de crecimiento, incluidos el EGF, el VEGF y el NGF, se unen a las tirosina quinasas receptoras. La unión del ligando induce la dimerización y la autofosforilación del receptor en múltiples residuos de tirosina, y el receptor activo es capaz de reclutar proteínas adicionales que, a su vez, transducen una señal. [18].
Los canales iónicos regulados por ligando están compuestos por múltiples subunidades que forman un poro que permite el flujo de iones a través de la membrana plasmática. La unión de un neurotransmisor a este receptor provoca un cambio conformacional en el receptor que abre un canal iónico, permitiendo un flujo rápido de iones específicos a través de la membrana plasmática y dando lugar a cambios subsiguientes en los potenciales transmembrana que pueden desencadenar una respuesta excitatoria o inhibitoria. [19]
En los tumores, los receptores de la superficie celular desempeñan un papel fundamental en varias características distintivas del cáncer, por ejemplo: (1) la sobreexpresión o la activación aberrante de los receptores de factores de crecimiento induce una señalización proliferativa sostenida; (2) la señalización alterada elude a los supresores del crecimiento; (3) las integrinas y las moléculas de adhesión activan la invasión y la metástasis; (4) la expresión mejorada de VEGFR promueve la vascularización; o (5) las proteínas de los puntos de control inmunitarios evaden la destrucción inmunogénica (véase el párrafo siguiente).
Invasión y diseminación metastásica
Algunas células cancerosas tienen la capacidad de invadir los tejidos circundantes y migrar a órganos distantes. Este proceso generalmente requiere múltiples etapas, a saber: desprendimiento de las células cancerosas de la masa tumoral primaria, migración de las células cancerosas a los tejidos circundantes, intravasación, diseminación al torrente sanguíneo, extravasación y crecimiento tumoral en sitios distantes. Varios receptores y vías de señalización están involucrados en la diseminación metastásica, incluyendo aquellos que modulan la supervivencia, la adhesión y la migración celular. Además, las interacciones físicas y funcionales de las células cancerosas con los componentes del microambiente modulan varias etapas en la formación de metástasis. [20]
Entre los receptores implicados en la invasión tumoral, el receptor del activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (uPAR) es uno de los más estudiados. Este receptor se une con alta afinidad al activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA) y a su proenzima (pro-uPA). Al degradar directa o indirectamente todos los componentes de la matriz extracelular, el uPA promueve la migración e invasión de las células cancerosas. [21]
Además, varias integrinas participan en la cascada metastásica, integrando la matriz extracelular con el citoesqueleto intracelular y mediando la adhesión, la invasión y la colonización metastásica. Las integrinas αvβ3, αvβ5 y α5β1 desempeñan un papel fundamental, ya que reconocen la secuencia de aminoácidos Arg-Gly-Asp (RGD) en la estructura proteica de sus ligandos endógenos, la mayoría de los cuales son componentes de la matriz extracelular. El receptor de quimiocinas CXCR4, al unirse al factor derivado de células estromales-1α (CXCL12), su ligando nativo, promueve la migración de células cancerosas a sitios distantes modulando la quimiotaxis, la transcripción génica, la supervivencia celular y la proliferación. [24]
Proteínas de puntos de control inmunitarios
Las células cancerosas pueden evadir la vigilancia inmunitaria al inhibir la capacidad innata de las células inmunitarias para reconocer y destruir células anormales y extrañas. De esta manera, varias células cancerosas no pueden ser eliminadas por las células inmunitarias y pueden proliferar y diseminarse por todo el cuerpo. Un mecanismo que adoptan las células cancerosas para superar la respuesta inmunitaria es expresar proteínas de puntos de control inmunitarios en su superficie, las cuales limitan la actividad funcional de las células inmunitarias al interactuar con sus correceptores. La interrupción terapéutica de estas interacciones inhibitorias mediante anticuerpos específicos restaura la capacidad de las células inmunitarias para reconocer y destruir las células tumorales. Hasta la fecha, se han estudiado principalmente tres puntos de control inmunitarios como objetivos adecuados para la terapia de bloqueo en pacientes con cáncer: el receptor de muerte programada 1 (PD-1), su ligando endógeno, el ligando de muerte programada 1 (PD-L1), y el antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). [25]
PD-1 pertenece a la familia B7 de correceptores y se expresa en la superficie de los linfocitos. PD-1 se une a PD-L1 y actúa como regulador negativo de la actividad de las células T, limitando su capacidad para eliminar células tumorales. PD-L1 está presente en la superficie de las células tumorales (por ejemplo, melanoma metastásico, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de vejiga) y de las células presentadoras de antígenos, y se ha identificado como el principal impulsor de la resistencia inmunitaria mediada por PD-1 en las células cancerosas. [26,27]
CTLA-4 es un correceptor transmembrana expresado en la superficie de los linfocitos T activados, donde su función principal es regular la amplitud de la respuesta de las células T al antígeno. CTLA-4 y su homólogo CD28 comparten los mismos ligandos, CD80 y CD86. Se ha propuesto que CTLA-4 reduce la activación de las células T al interactuar con los ligandos CD80 y CD86, impidiendo así su unión al receptor coestimulador CD28. La inhibición del punto de control CTLA-4 libera el freno de las células T efectoras y potencia la respuesta inmunitaria a las células tumorales. [28]
Conclusiones
La breve descripción de algunos procesos biológicos que se ofrece en este capítulo puede considerarse una guía de referencia rápida para que los médicos de medicina nuclear se familiaricen rápidamente con este tema. Los autores son conscientes de que este capítulo no es una recopilación exhaustiva de todos los procesos biológicos que pueden estudiarse mediante técnicas de medicina nuclear, y prevemos que su contenido se ampliará y actualizará continuamente.
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