Tratamiento de la enfermedad tiroidea benigna.
Tratamiento del hipertiroidismo primario debido a:
La enfermedad de Graves.
Nódulo autónomo solitario (adenoma tóxico).
Boca multinodular tóxica.
Reducción de tamaño de un bocio multinodular no tóxico.
Radiofármaco: Na[131 I]I, yoduro de sodio[131 I], yoduro de sodio (131 I)
Nuclide: Yodo-131
Actividad: 3.7-11.1 MBq/ml de tejido tiroideo o actividades fijas 370-740 MBq
Administración: Oral o intravenosa (i.v.) en los países donde está disponible.
5.2.1 Mecanismo de adopción / biología de la droga
La absorción y organización del yodo para la producción de la hormona tiroidea se lleva a cabo en la tiroides. La proteína responsable del transporte de yoduro, el simportador de sodio/yoduro, se encuentra en la membrana plasmática basolateral de los tirocitos. El yodo se incorpora a las hormonas tiroideas que están unidas a la tiroglobulina. En esta forma, se almacena en los folículos tiroideos. Ciertos otros tejidos (glandulares) también pueden incorporar yodo, pero la organización no es posible en estos tejidos. No hay retención prolongada de yodo fuera de la tiroides. Esta distinción se utiliza en aplicaciones terapéuticas del yodo-131
5.2.2 Selección del paciente
Pacientes con hipertiroidismo primario debido a: enfermedad de Graves, nódulo autónomo solitario (adenoma tóxico) o bocio multinodular tóxico.
Pacientes con bocio multinodular no tóxico con signos o síntomas de compresión leves que no son candidatos para la cirugía o bocio multinodular recurrente después de la cirugía.
Las recomendaciones detalladas están disponibles en las directrices de la EANM para la terapia de la enfermedad tiroidea benigna [1].
5.2.3 Criterios de exclusión
Contraindicaciones
El embarazo. Esta es una contraindicación absoluta y debe excluirse antes de administrar el tratamiento con yodo-131. Por lo tanto, las pacientes femeninas con capacidad reproductiva deben hacerse una prueba de embarazo el día de la terapia. Esta prueba solo puede omitirse en pacientes esterilizados o pacientes mayores de 50 años.
La lactancia: La excreción de yodo-131 en la leche materna es sustancial y formaría una ingesta inaceptable de yodo-131 para un bebé. La lactancia materna debe omitirse durante al menos 3 semanas. La leche materna se puede bombear y desechar durante estas 3 semanas.
Contraindicaciones relativas :
Oftalmopatía activa y grave de Graves.
Hipertiroidismo no controlado
Cáncer de tiroides coexistente (o sospecha de) cáncer de tiroides.
Reducción del autocuidado.
Infancia (edad entre 5-10 años). Algunos médicos que manejan la enfermedad de Graves en la infancia desconfían del uso de la terapia con yodo-131. Sin embargo, hay datos de un estudio con casi 40 años de seguimiento que no mostraron un mayor riesgo de cáncer de tiroides o leucemia en niños y adolescentes tratados con yodo-131.
Baja absorción de yodo. Cuando la absorción de yodo-131 de 24 horas (RAIU) es significativamente menor de lo esperado (<20%, especialmente en pacientes con enfermedad de Graves), se deben considerar las siguientes posibilidades y, en estos casos, el tratamiento con yodo-131 podría no estar indicado:
No se ha descontinuado la medicación;
El paciente no es hipertiroideo en la actualidad o la tirotoxicosis no es hipertiroidismo primario.
5.2.4 Procedimiento
El requisito de admitir pacientes debido a la actividad administrada de yodo-131 varía considerablemente entre los diferentes países.
Los pacientes con síntomas de oftalmopatía de Graves deben ser referidos a un oftalmólogo antes del tratamiento con yodo-131.
Numerosos medicamentos, alimentos y cosméticos pueden afectar la absorción de yodo. En algunos casos, estos deben interrumpirse durante un cierto período de tiempo. Si el paciente ha tenido un examen de TC reciente con contraste que contiene yodo, el yodo-131 debe posponerse durante al menos 4-6 semanas.
El tratamiento con medicamentos antitiroideos con tiamazol en pacientes con hipertiroidismo (ya sea que esté o no en combinación con tiroxina) debe ser, si es clínicamente factible, interrumpido 3-5 días antes del tratamiento con yodo-131 y puede reanudarse 2-3 días después del tratamiento con yodo-131. La terapia anti-tiroides con Propiltiouracilo (PTU) debe interrumpirse durante al menos 15 días debido a su efecto negativo en el tratamiento con yodo-131.
Si es necesario, los betabloqueantes se pueden prescribir en pacientes hipertiroideos sintomáticos. Este medicamento no tiene que ser interrumpido durante la terapia con yodo-131. El tiamazol y la tiroxina también deben interrumpirse durante 3-5 días y la PTU durante al menos 15 días antes de la(s) medición(es) de absorción de yodo-131 (y para la gammagrafía).
Durante las primeras 24 h, se aconseja al paciente que beba más y, por lo tanto, minimice la dosis de radiación a la vejiga.
El efecto terapéutico del tratamiento con yodo-131 (con respecto a la reducción de la función tiroidea) generalmente ocurre dentro de 3-6 meses. La función tiroidea debe ser monitoreada dentro de ese período, por lo que el tratamiento tirostático se puede ajustar de manera oportuna. Si el primer tratamiento tiene un efecto insuficiente, se recomienda el tratamiento posterior con yodo-131.
5.2.5 Dosimetría
Dentro del intervalo de actividades administradas de Yodo-131, se administran dosis bajas absorbidas a tejidos normales [2]. Por lo tanto, normalmente no se requiere la dosimetría de tejido normal.
En algunos casos, se administran actividades fijas, mientras que en otros casos se calculan actividades administradas con diferentes métodos:
Medición del volumen tiroideo, la absorción de yodo-131 y la semivida individual de yodo-131 en al menos dos mediciones de captación, por ejemplo, después de 24 h y 5 días.
Para determinar la dosis absorbida a la diana, el Comité de Dosimetría EANM ha liberado procedimientos operativos estándar para la dosimetría antes de la terapia con yodo-131 [4].
Los tratamientos destinados a administrar una dosis absorbida prescrita al objetivo han mostrado altas tasas de éxito [5].
La enfermedad de Graves
La tasa de éxito ha demostrado depender de la dosis absorbida prescrita al objetivo [6,7]. Además, los tratamientos con yodo-131 orientados a la función han tenido como objetivo administrar una dosis absorbida para lograr el eutiroidismo. Un enfoque común es administrar una dosis absorbida por ablación a la tiroides [8].
Adenoma autónomo
La administración de dosis absorbidas de 300 Gy y 400 Gy al nódulo solitario de hiperfuncionamiento ha mostrado tasas de éxito similares (> 90%) en la eliminación de su autonomía funcional [9].
Boquilla multinodular
En el bocio multinodular tóxico, las dosis absorbidas previstas por encima de 150 Gy han dado como resultado tasas de éxito superiores al 90% [10,11]. Las tasas de curación se pueden mantener con dosis absorbidas alrededor de 120 Gy (28). En el caso de bocio multinodular no tóxico se observó una notable reducción de volumen (>50%) [12].
La determinación de la actividad terapéutica a administrar con el fin de administrar una dosis absorbida prescrita a la diana es factible y se ha informado ampliamente [1]. La masa objetivo se puede determinar mediante ultrasonido. Después de la administración de un trazador de Yodino-131, la absorción de tiroides con el tiempo tiene que ser evaluada [4]. Si la absorción se determina con una sonda tiroidea, 2 MBq son suficientes, y puede ser necesario hasta 10 MBq si se utiliza una cámara gamma. Estos valores pueden variar en función de las legislaciones nacionales y el volumen puede tener que determinarse con una gammagrafía de 99m Tc-pertecnetate. En cualquier caso, no se recomiendan actividades más altas debido al llamado efecto “impresionante” [4]. El potencial para la planificación del tratamiento semi-individualizado se ha investigado utilizando una vida media de la vida media y valores de absorción específicos del paciente [8]. Se desarrolló y verificó un modelo para calcular la dosis absorbida óptima a administrar en función de la probabilidad de complicación tisular normal (NTCP) [12].
Convencionalmente, la dosimetría 2D ha sido el procedimiento estándar. Sin embargo, las adquisiciones de SPECT/CT están ampliamente disponibles hoy en día, lo que permite la dosimetría 3D. Además, las pautas para la dosimetría SPECT con yodo-131 después del formalismo MIRD están disponibles [13, 14].
5.2.6 Eficacia
Los tratamientos destinados a administrar una dosis absorbida prescrita al objetivo han mostrado altas tasas de éxito [5].
En la enfermedad de Graves, la tasa de éxito ha demostrado ser dependiente de la dosis absorbida prescrita al objetivo [6,7]. Además, los tratamientos con yodo-131 orientados a la función han tenido como objetivo administrar una dosis absorbida para lograr el eutiroidismo. Un enfoque común es administrar una dosis absorbida por ablación a la tiroides [15].
En el adenoma autónomo, la administración de dosis absorbidas de 300 Gy y 400 Gy al nódulo solitario de hiperfuncionamiento ha mostrado tasas de éxito similares (> 90%) en la eliminación de su autonomía funcional [9].
En el bocio multinodular tóxico, las dosis absorbidas previstas por encima de 150 Gy han dado como resultado tasas de éxito superiores al 90% [10,11]. Las tasas de curación se pueden mantener con dosis absorbidas alrededor de 120 Gy (15). En el caso de bocio multinodular no tóxico se observó una notable reducción de volumen (>50%) [12].
5.2.7 Efectos secundarios
Cuando se usan dosis terapéuticas relativamente bajas, la radiabiotitis clínicamente relevante y / o el empeoramiento temporal de la tirotoxicosis (principalmente entre 3 y 10 días) como resultado de las emisiones de la hormona tiroidea, se observan solo incidentalmente. La tiroiditis (generalmente dentro de unas pocas semanas) puede ocurrir después del tratamiento con yodo-131 de un bocio grande, que puede provocar hinchazón y compresión de la tráquea, dolor de garganta y estomatitis. Los síntomas generalmente desaparecen en una semana, el uso de antiflogísticos podría reducir los síntomas.
Si existen síntomas de compresión antes de la terapia con yodo-131 y en caso de oftalmopatia endocrina leve, se recomienda el tratamiento profiláctico con prednisolona para la prevención de complicaciones obstructivas críticas y el deterioro de la OE. En dosis más altas, la sialoadenitis (dentro de 1 semana) puede formar una posible complicación que generalmente se puede prevenir mediante la estimulación adecuada de las glándulas salivales (por ejemplo, el uso de dulces agrios) durante los primeros 2 días después de la terapia con yodo-131. La gastritis también puede ocurrir (1-2 días después de la terapia), esto puede ser tratado con medicamentos. Muy raramente, se produce una disfunción transitoria del nervio laríngeo.
En pacientes con bocio multinodular (no) tóxico, la enfermedad de Graves es ocasionalmente inducida por el tratamiento con yodo 131-. Esta es una complicación relativamente rara de la terapia con yodo-131, que probablemente es causada por la emisión de células tiroideas degradadas, que comienzan a funcionar como antígeno.
5.2.8 Estado
El yoduro de sodio[131 I] está aprobado en la UE para el tratamiento de la enfermedad de Graves, el nódulo autónomo solitario (adenoma tóxico) y el bocio multinodular tóxico.
Nuclide: Yodo-131
Actividad: 3.7-11.1 MBq/ml de tejido tiroideo o actividades fijas 370-740 MBq
Administración: Oral o intravenosa (i.v.) en los países donde está disponible.
5.2.1 Mecanismo de adopción / biología de la droga
La absorción y organización del yodo para la producción de la hormona tiroidea se lleva a cabo en la tiroides. La proteína responsable del transporte de yoduro, el simportador de sodio/yoduro, se encuentra en la membrana plasmática basolateral de los tirocitos. El yodo se incorpora a las hormonas tiroideas que están unidas a la tiroglobulina. En esta forma, se almacena en los folículos tiroideos. Ciertos otros tejidos (glandulares) también pueden incorporar yodo, pero la organización no es posible en estos tejidos. No hay retención prolongada de yodo fuera de la tiroides. Esta distinción se utiliza en aplicaciones terapéuticas del yodo-131
5.2.2 Selección del paciente
Pacientes con hipertiroidismo primario debido a: enfermedad de Graves, nódulo autónomo solitario (adenoma tóxico) o bocio multinodular tóxico.
Pacientes con bocio multinodular no tóxico con signos o síntomas de compresión leves que no son candidatos para la cirugía o bocio multinodular recurrente después de la cirugía.
Las recomendaciones detalladas están disponibles en las directrices de la EANM para la terapia de la enfermedad tiroidea benigna [1].
5.2.3 Criterios de exclusión
Contraindicaciones
El embarazo. Esta es una contraindicación absoluta y debe excluirse antes de administrar el tratamiento con yodo-131. Por lo tanto, las pacientes femeninas con capacidad reproductiva deben hacerse una prueba de embarazo el día de la terapia. Esta prueba solo puede omitirse en pacientes esterilizados o pacientes mayores de 50 años.
La lactancia: La excreción de yodo-131 en la leche materna es sustancial y formaría una ingesta inaceptable de yodo-131 para un bebé. La lactancia materna debe omitirse durante al menos 3 semanas. La leche materna se puede bombear y desechar durante estas 3 semanas.
Contraindicaciones relativas :
Oftalmopatía activa y grave de Graves.
Hipertiroidismo no controlado
Cáncer de tiroides coexistente (o sospecha de) cáncer de tiroides.
Reducción del autocuidado.
Infancia (edad entre 5-10 años). Algunos médicos que manejan la enfermedad de Graves en la infancia desconfían del uso de la terapia con yodo-131. Sin embargo, hay datos de un estudio con casi 40 años de seguimiento que no mostraron un mayor riesgo de cáncer de tiroides o leucemia en niños y adolescentes tratados con yodo-131.
Baja absorción de yodo. Cuando la absorción de yodo-131 de 24 horas (RAIU) es significativamente menor de lo esperado (<20%, especialmente en pacientes con enfermedad de Graves), se deben considerar las siguientes posibilidades y, en estos casos, el tratamiento con yodo-131 podría no estar indicado:
No se ha descontinuado la medicación;
El paciente no es hipertiroideo en la actualidad o la tirotoxicosis no es hipertiroidismo primario.
5.2.4 Procedimiento
El requisito de admitir pacientes debido a la actividad administrada de yodo-131 varía considerablemente entre los diferentes países.
Los pacientes con síntomas de oftalmopatía de Graves deben ser referidos a un oftalmólogo antes del tratamiento con yodo-131.
Numerosos medicamentos, alimentos y cosméticos pueden afectar la absorción de yodo. En algunos casos, estos deben interrumpirse durante un cierto período de tiempo. Si el paciente ha tenido un examen de TC reciente con contraste que contiene yodo, el yodo-131 debe posponerse durante al menos 4-6 semanas.
El tratamiento con medicamentos antitiroideos con tiamazol en pacientes con hipertiroidismo (ya sea que esté o no en combinación con tiroxina) debe ser, si es clínicamente factible, interrumpido 3-5 días antes del tratamiento con yodo-131 y puede reanudarse 2-3 días después del tratamiento con yodo-131. La terapia anti-tiroides con Propiltiouracilo (PTU) debe interrumpirse durante al menos 15 días debido a su efecto negativo en el tratamiento con yodo-131.
Si es necesario, los betabloqueantes se pueden prescribir en pacientes hipertiroideos sintomáticos. Este medicamento no tiene que ser interrumpido durante la terapia con yodo-131. El tiamazol y la tiroxina también deben interrumpirse durante 3-5 días y la PTU durante al menos 15 días antes de la(s) medición(es) de absorción de yodo-131 (y para la gammagrafía).
Durante las primeras 24 h, se aconseja al paciente que beba más y, por lo tanto, minimice la dosis de radiación a la vejiga.
El efecto terapéutico del tratamiento con yodo-131 (con respecto a la reducción de la función tiroidea) generalmente ocurre dentro de 3-6 meses. La función tiroidea debe ser monitoreada dentro de ese período, por lo que el tratamiento tirostático se puede ajustar de manera oportuna. Si el primer tratamiento tiene un efecto insuficiente, se recomienda el tratamiento posterior con yodo-131.
5.2.5 Dosimetría
Dentro del intervalo de actividades administradas de Yodo-131, se administran dosis bajas absorbidas a tejidos normales [2]. Por lo tanto, normalmente no se requiere la dosimetría de tejido normal.
En algunos casos, se administran actividades fijas, mientras que en otros casos se calculan actividades administradas con diferentes métodos:
Medición del volumen tiroideo, la absorción de yodo-131 y la semivida individual de yodo-131 en al menos dos mediciones de captación, por ejemplo, después de 24 h y 5 días.
Para determinar la dosis absorbida a la diana, el Comité de Dosimetría EANM ha liberado procedimientos operativos estándar para la dosimetría antes de la terapia con yodo-131 [4].
Los tratamientos destinados a administrar una dosis absorbida prescrita al objetivo han mostrado altas tasas de éxito [5].
La enfermedad de Graves
La tasa de éxito ha demostrado depender de la dosis absorbida prescrita al objetivo [6,7]. Además, los tratamientos con yodo-131 orientados a la función han tenido como objetivo administrar una dosis absorbida para lograr el eutiroidismo. Un enfoque común es administrar una dosis absorbida por ablación a la tiroides [8].
Adenoma autónomo
La administración de dosis absorbidas de 300 Gy y 400 Gy al nódulo solitario de hiperfuncionamiento ha mostrado tasas de éxito similares (> 90%) en la eliminación de su autonomía funcional [9].
Boquilla multinodular
En el bocio multinodular tóxico, las dosis absorbidas previstas por encima de 150 Gy han dado como resultado tasas de éxito superiores al 90% [10,11]. Las tasas de curación se pueden mantener con dosis absorbidas alrededor de 120 Gy (28). En el caso de bocio multinodular no tóxico se observó una notable reducción de volumen (>50%) [12].
La determinación de la actividad terapéutica a administrar con el fin de administrar una dosis absorbida prescrita a la diana es factible y se ha informado ampliamente [1]. La masa objetivo se puede determinar mediante ultrasonido. Después de la administración de un trazador de Yodino-131, la absorción de tiroides con el tiempo tiene que ser evaluada [4]. Si la absorción se determina con una sonda tiroidea, 2 MBq son suficientes, y puede ser necesario hasta 10 MBq si se utiliza una cámara gamma. Estos valores pueden variar en función de las legislaciones nacionales y el volumen puede tener que determinarse con una gammagrafía de 99m Tc-pertecnetate. En cualquier caso, no se recomiendan actividades más altas debido al llamado efecto “impresionante” [4]. El potencial para la planificación del tratamiento semi-individualizado se ha investigado utilizando una vida media de la vida media y valores de absorción específicos del paciente [8]. Se desarrolló y verificó un modelo para calcular la dosis absorbida óptima a administrar en función de la probabilidad de complicación tisular normal (NTCP) [12].
Convencionalmente, la dosimetría 2D ha sido el procedimiento estándar. Sin embargo, las adquisiciones de SPECT/CT están ampliamente disponibles hoy en día, lo que permite la dosimetría 3D. Además, las pautas para la dosimetría SPECT con yodo-131 después del formalismo MIRD están disponibles [13, 14].
5.2.6 Eficacia
Los tratamientos destinados a administrar una dosis absorbida prescrita al objetivo han mostrado altas tasas de éxito [5].
En la enfermedad de Graves, la tasa de éxito ha demostrado ser dependiente de la dosis absorbida prescrita al objetivo [6,7]. Además, los tratamientos con yodo-131 orientados a la función han tenido como objetivo administrar una dosis absorbida para lograr el eutiroidismo. Un enfoque común es administrar una dosis absorbida por ablación a la tiroides [15].
En el adenoma autónomo, la administración de dosis absorbidas de 300 Gy y 400 Gy al nódulo solitario de hiperfuncionamiento ha mostrado tasas de éxito similares (> 90%) en la eliminación de su autonomía funcional [9].
En el bocio multinodular tóxico, las dosis absorbidas previstas por encima de 150 Gy han dado como resultado tasas de éxito superiores al 90% [10,11]. Las tasas de curación se pueden mantener con dosis absorbidas alrededor de 120 Gy (15). En el caso de bocio multinodular no tóxico se observó una notable reducción de volumen (>50%) [12].
5.2.7 Efectos secundarios
Cuando se usan dosis terapéuticas relativamente bajas, la radiabiotitis clínicamente relevante y / o el empeoramiento temporal de la tirotoxicosis (principalmente entre 3 y 10 días) como resultado de las emisiones de la hormona tiroidea, se observan solo incidentalmente. La tiroiditis (generalmente dentro de unas pocas semanas) puede ocurrir después del tratamiento con yodo-131 de un bocio grande, que puede provocar hinchazón y compresión de la tráquea, dolor de garganta y estomatitis. Los síntomas generalmente desaparecen en una semana, el uso de antiflogísticos podría reducir los síntomas.
Si existen síntomas de compresión antes de la terapia con yodo-131 y en caso de oftalmopatia endocrina leve, se recomienda el tratamiento profiláctico con prednisolona para la prevención de complicaciones obstructivas críticas y el deterioro de la OE. En dosis más altas, la sialoadenitis (dentro de 1 semana) puede formar una posible complicación que generalmente se puede prevenir mediante la estimulación adecuada de las glándulas salivales (por ejemplo, el uso de dulces agrios) durante los primeros 2 días después de la terapia con yodo-131. La gastritis también puede ocurrir (1-2 días después de la terapia), esto puede ser tratado con medicamentos. Muy raramente, se produce una disfunción transitoria del nervio laríngeo.
En pacientes con bocio multinodular (no) tóxico, la enfermedad de Graves es ocasionalmente inducida por el tratamiento con yodo 131-. Esta es una complicación relativamente rara de la terapia con yodo-131, que probablemente es causada por la emisión de células tiroideas degradadas, que comienzan a funcionar como antígeno.
5.2.8 Estado
El yoduro de sodio[131 I] está aprobado en la UE para el tratamiento de la enfermedad de Graves, el nódulo autónomo solitario (adenoma tóxico) y el bocio multinodular tóxico.
Ablación de los residuos de tiroides después de la tiroidectomía total (cercana).
Intención adyuvante en el cáncer de tiroides con alto riesgo de recurrencia
Tratamiento de las recurrencias o metástasis que absorben el yodo de DTC
Tratamiento de DTC inoperable absorbente de yodo.
Radiofármaco: Na[131I]I, yoduro de sodio[131I], yoduro de sodio (131I)
Nuclide: Yodo-131
Actividad: actividad fija de yodo-131 que oscila entre 1,11 GBq y 7,4 GBq, basado en TNM, US, resultados de sangre, absorción de 24 h, presencia de metástasis óseas o pulmonares o dosimetría.
Administración: Oral o i.v. cuando esté disponible y sea necesario.
Cinética: Después de la administración oral, el 90% del yodo-131 se absorbe a través del intestino dentro de 1 h. La excreción se lleva a cabo principalmente con la orina, pero también con las heces. Purgar, si es necesario, en dosis altas para reducir la exposición a la radiación del intestino y promover la interpretabilidad del centelleo posterior a la terapia. La captación máxima en el tumor se alcanza después de aproximadamente 12 a 24 h. La semivida biológica se puede estimar en 4 días. La vida media efectiva es de 2,7 días. Cuando se usa rhTSH para la estimulación, se espera una cinética diferente que resulte en una excreción más rápida del cuerpo de yodo-131 circulante. Debido a esto, los efectos secundarios tales como la disfunción de las glándulas lagrimales y salivales se pueden minimizar.
5.4.1 Mecanismo de adopción / biología de las drogas
La administración de yodo-131 para el tratamiento con DTC ha sido de uso común desde la década de 1940 [2]. En comparación con las células tiroideas normales, las células de cáncer de tiroides tienen una expresión reducida del simportador de sodio/yoduro (NIS), que determina la absorción de yodo de la sangre [103]. Por lo tanto, para mejorar la absorción de yodo-131, se alcanzan niveles altos de hormona estimulante de la tiroides (TSH) antes del tratamiento con yodo-131 mediante la retirada de la hormona o la administración de TSH humana recombinante (rhTSH).
5.4.2 Selección de pacientes y entorno clínico
Ablación de restos de tiroides en pacientes con DTC después de la tiroidectomía [16]
Como terapia adyuvante después de la tiroidectomía en pacientes con DTC, especialmente en aquellos con riesgo intermedio-alto de recurrencia [16].
Tratamiento de las recidivas/metástasis de DTC que absorben el yodo [ 16] [AP3].
5.4.3 Criterios de exclusión
Las contraindicaciones absolutas son el embarazo y la lactancia.
Una contraindicación relativa es un nivel de TSH sérico insuficientemente alto (<30 mU/L) después de al menos 4 semanas de abstinencia de la hormona tiroidea o después de la estimulación con rhTSH. En esta situación, el tratamiento puede posponerse excepto en caso de hiperfuncionamiento de metástasis distantes conocidas de DTC.
5.4.4 Procedimiento
Atención estándar antes de la terapia con yodo-131:
Para obtener suficiente estimulación con TSH (TSH > 30 mU/L), el paciente debe dejar de tomar levotiroxina al menos 3 semanas antes del tratamiento con yodo-131. Una alternativa para la ablación estimulada por TSH en pacientes de bajo riesgo es el uso de rhTSH. La dosis estándar es de 0,9 mg i.m. por día, administrada el día 1 y 2 seguido de la terapia con yodo-131 el día 3. La TSH recombinante ya se ha registrado para uso diagnóstico y para la ablación; también puede ser extremadamente útil para uso terapéutico en pacientes seleccionados.
Limitación del yodo en la dieta: Una dieta restringida en yodo puede duplicar la dosis tumoral efectiva en circunstancias favorables. Por lo tanto, es deseable administrar a los pacientes una dieta restringida en yodo de cuatro días 1-2 semanas antes del tratamiento con yodo-131, y la medicación que contiene yodo debe interrumpirse de 4 a 6 semanas antes del tratamiento y continuar esto durante al menos un día después de la administración de yodo-131 [17].
Laxantes: Para reducir la exposición a la radiación del intestino, se recomienda que se realice la purga (por ejemplo, con óxido de magnesio) si los pacientes sufren de estreñimiento (rebaños con menos de 1 a 2 veces al día). Esto también evitará que el paciente sufra de intestinos problemáticos durante el centigrama post-terapéutico de todo el cuerpo.
Hidratación: Para reducir la dosis absorbida de yodo-131 en la pared de la vejiga y las estructuras circundantes (¡gónadas!) Se debe aconsejar al paciente que beba lo suficiente (al menos 2 l al día) durante la admisión.
Prueba de embarazo: El embarazo es una contraindicación absoluta para el tratamiento con yodo-131. Al igual que en el caso de la terapia con yodo-131 para el hipertiroidismo, es necesario en las mujeres en edad fértil excluir el embarazo mediante una prueba de embarazo antes de la administración de la dosis terapéutica.
Cuidado estándar después de la terapia con yodo-131:
Aproximadamente una semana después de cualquier actividad ablativa o terapéutica de yodo-131, se debe realizar un scintigrama de todo el cuerpo usando la actividad ablativa / terapéutica de yodo-131. De esta manera, todavía se pueden visualizar metástasis no conocidas y evaluar la absorción de yoduro de metástasis conocidas. El uso de adquisiciones SPECT/CT en la región del cuello y centrado en el área de absorción alta está justificado para caracterizar mejor los focos de absorción anormal [18].
Por lo general, la descarga del departamento de terapia solo se permite con una tasa de dosis inferior a un umbral fijo, que depende de la legislación nacional (por ejemplo, <20 μSv/h a 1 m de distancia del paciente). Se deben tomar precauciones especiales para evitar la exposición a la radiación de los miembros de la familia, y especialmente a las mujeres embarazadas y los niños.
El embarazo debe evitarse al menos 6 meses después del tratamiento inicial. En pacientes femeninas con cáncer de tiroides progresivo, se recomienda prevenir el embarazo.
5.4.5 Dosimetría
Varios estudios, la mayoría de ellos que adquieren imágenes planas, han reportado dosis absorbidas a restos y metástasis con valores que van desde <10 Gy a 1000 Gy [19-21].
Varios estudios han investigado las correlaciones entre las dosis absorbidas administradas a los restos y las metástasis y la respuesta, lo que resulta en una amplia gama de dosis absorbidas para lograr una ablación exitosa. Por ejemplo, se han reportado dosis absorbidas a restos superiores a 49 Gy, 90 Gy y 300 Gy [19,21,22]. Para las metástasis, se han documentado dosis absorbidas de más de 40 Gy y 80 Gy [21,22].
Actualmente, en el tratamiento de DTC no hay valores bien establecidos para las dosis absorbidas a los restos y las metástasis que pueden usarse como valores de prescripción. Por lo tanto, este tratamiento se realiza en la mayoría de los casos mediante la administración de una actividad fija de yoduro de sodio[131I] que oscila entre 1,11 GBq y 7,4 GBq dependiendo de la etapa de la enfermedad.
En el caso de enfermedad recurrente o metastásica, la actividad administrada se puede calcular en base a las restricciones de dosis absorbidas del tejido normal (normalmente médula roja) [23]. y de las lesiones La planificación inicial de la preterapia requeriría una actividad trazadora de yoduro de sodio[131I] o yoduro de sodio [124l] [35,38,108].
5.4.6 Eficacia
La eficacia del tratamiento generalmente se evalúa midiendo los niveles de tiroglobulina y, a veces, también mediante la adquisición de una exploración diagnóstica de todo el cuerpo entre 6 y 12 meses después del tratamiento. Se pueden esperar altas tasas de éxito, de aproximadamente el 90% o más, para los tratamientos con intención ablativa como se informa en los ensayos de fase III [24-26].
En presencia de metástasis, la supervivencia a 5 años oscila entre el 78% en pacientes con metástasis de un solo órgano y el 15% en pacientes con metástasis multiorgánicas [27]. Se debe evaluar la superioridad de las actividades altas basadas en la dosimetría frente a las actividades fijas en pacientes metastásicos en el resultado del paciente; solo hay pocos estudios retrospectivos disponibles sobre este tema [28,29].
5.4.7 Efectos secundarios
Efectos secundarios a corto plazo
Sialadenitis: La sialadenitis transitoria ocurre con bastante frecuencia después de un tratamiento con una alta actividad de yodo-131 (± 10%). La causa es la alta concentración de yodo-131 en las glándulas salivales. Los síntomas son dolor e hinchazón en los primeros tres días después de la terapia. A veces los pacientes se quejan de una boca seca y un sabor metálico que puede durar de varias semanas a meses. La excreción de yodo-131 de las glándulas salivales después de la administración de una dosis terapéutica se estimula permitiendo a los pacientes comer dulces u otros productos que estimulan la producción de saliva, pero esto debe iniciarse no antes de 1 día después de la administración de yodo-131.
Síntomas gastrointestinales: 10%-60% de los pacientes tratados con Na[131I]I de alta actividad (5500-7400 MBq) sufrirán de gastritis inducida por la radiación, caracterizada por náuseas, que a veces conducen a vómitos. Estos síntomas generalmente comienzan 8 h después de la administración, pueden durar de 2 a 3 días y se tratan fácilmente con antieméticos.
Efectos locales: Una dosis alta de yodo-131 puede conducir a una radioiditis por radiación, si todavía hay una gran cantidad de tejido residual presente. Esto se presenta unos días después de la terapia con un cuello doloroso, a veces rojo. El dolor puede extenderse al oído. La aspirina es a menudo un tratamiento eficaz. En algunos casos, se indican los corticosteroides.
Edema: En el caso de las metástasis cerebrales, el tratamiento con yodo-131 puede conducir a edema. Por lo tanto, las metástasis cerebrales principales deben tratarse preferiblemente en primer lugar neuroquirúrgicamente con la ayuda de radioterapia externa. Si, después de todo, se decide principalmente el yodo-131, el paciente debe ser pretratado con corticosteroides, manitol o glicerol para prevenir el edema.
Mielosupresión: La mielosupresión puede ocurrir un mes después de la administración de yodo-131. Esta mielosupresión es leve y reversible. La mielosupresión se observa con mayor frecuencia en pacientes con una dosis acumulativa alta y donde hay una metástasis esquelética extensa.
La neumonitis y la fibrosis pulmonar son posibles preocupaciones en presencia de metástasis pulmonares difusas, y se han sugerido métodos de tasa de dosis absorbida basándose en el umbral de retención de todo el cuerpo de 2,96 GBq a las 48 horas después del tratamiento [30].
Efectos secundarios a largo plazo
Aparición de segundas neoplasias malignas primarias: Existe controversia sobre el efecto del tratamiento con yodo-131 sobre la aparición de segundas neoplasias malignas primarias en pacientes con DTC [31]. La necesidad de la terapia con yodo-131 debe equilibrarse con los riesgos.
5.4.8 Estado
El yoduro de sodio[131I] está aprobado en la UE para el tratamiento de DTC.
Nuclide: Yodo-131
Actividad: actividad fija de yodo-131 que oscila entre 1,11 GBq y 7,4 GBq, basado en TNM, US, resultados de sangre, absorción de 24 h, presencia de metástasis óseas o pulmonares o dosimetría.
Administración: Oral o i.v. cuando esté disponible y sea necesario.
Cinética: Después de la administración oral, el 90% del yodo-131 se absorbe a través del intestino dentro de 1 h. La excreción se lleva a cabo principalmente con la orina, pero también con las heces. Purgar, si es necesario, en dosis altas para reducir la exposición a la radiación del intestino y promover la interpretabilidad del centelleo posterior a la terapia. La captación máxima en el tumor se alcanza después de aproximadamente 12 a 24 h. La semivida biológica se puede estimar en 4 días. La vida media efectiva es de 2,7 días. Cuando se usa rhTSH para la estimulación, se espera una cinética diferente que resulte en una excreción más rápida del cuerpo de yodo-131 circulante. Debido a esto, los efectos secundarios tales como la disfunción de las glándulas lagrimales y salivales se pueden minimizar.
5.4.1 Mecanismo de adopción / biología de las drogas
La administración de yodo-131 para el tratamiento con DTC ha sido de uso común desde la década de 1940 [2]. En comparación con las células tiroideas normales, las células de cáncer de tiroides tienen una expresión reducida del simportador de sodio/yoduro (NIS), que determina la absorción de yodo de la sangre [103]. Por lo tanto, para mejorar la absorción de yodo-131, se alcanzan niveles altos de hormona estimulante de la tiroides (TSH) antes del tratamiento con yodo-131 mediante la retirada de la hormona o la administración de TSH humana recombinante (rhTSH).
5.4.2 Selección de pacientes y entorno clínico
Ablación de restos de tiroides en pacientes con DTC después de la tiroidectomía [16]
Como terapia adyuvante después de la tiroidectomía en pacientes con DTC, especialmente en aquellos con riesgo intermedio-alto de recurrencia [16].
Tratamiento de las recidivas/metástasis de DTC que absorben el yodo [ 16] [AP3].
5.4.3 Criterios de exclusión
Las contraindicaciones absolutas son el embarazo y la lactancia.
Una contraindicación relativa es un nivel de TSH sérico insuficientemente alto (<30 mU/L) después de al menos 4 semanas de abstinencia de la hormona tiroidea o después de la estimulación con rhTSH. En esta situación, el tratamiento puede posponerse excepto en caso de hiperfuncionamiento de metástasis distantes conocidas de DTC.
5.4.4 Procedimiento
Atención estándar antes de la terapia con yodo-131:
Para obtener suficiente estimulación con TSH (TSH > 30 mU/L), el paciente debe dejar de tomar levotiroxina al menos 3 semanas antes del tratamiento con yodo-131. Una alternativa para la ablación estimulada por TSH en pacientes de bajo riesgo es el uso de rhTSH. La dosis estándar es de 0,9 mg i.m. por día, administrada el día 1 y 2 seguido de la terapia con yodo-131 el día 3. La TSH recombinante ya se ha registrado para uso diagnóstico y para la ablación; también puede ser extremadamente útil para uso terapéutico en pacientes seleccionados.
Limitación del yodo en la dieta: Una dieta restringida en yodo puede duplicar la dosis tumoral efectiva en circunstancias favorables. Por lo tanto, es deseable administrar a los pacientes una dieta restringida en yodo de cuatro días 1-2 semanas antes del tratamiento con yodo-131, y la medicación que contiene yodo debe interrumpirse de 4 a 6 semanas antes del tratamiento y continuar esto durante al menos un día después de la administración de yodo-131 [17].
Laxantes: Para reducir la exposición a la radiación del intestino, se recomienda que se realice la purga (por ejemplo, con óxido de magnesio) si los pacientes sufren de estreñimiento (rebaños con menos de 1 a 2 veces al día). Esto también evitará que el paciente sufra de intestinos problemáticos durante el centigrama post-terapéutico de todo el cuerpo.
Hidratación: Para reducir la dosis absorbida de yodo-131 en la pared de la vejiga y las estructuras circundantes (¡gónadas!) Se debe aconsejar al paciente que beba lo suficiente (al menos 2 l al día) durante la admisión.
Prueba de embarazo: El embarazo es una contraindicación absoluta para el tratamiento con yodo-131. Al igual que en el caso de la terapia con yodo-131 para el hipertiroidismo, es necesario en las mujeres en edad fértil excluir el embarazo mediante una prueba de embarazo antes de la administración de la dosis terapéutica.
Cuidado estándar después de la terapia con yodo-131:
Aproximadamente una semana después de cualquier actividad ablativa o terapéutica de yodo-131, se debe realizar un scintigrama de todo el cuerpo usando la actividad ablativa / terapéutica de yodo-131. De esta manera, todavía se pueden visualizar metástasis no conocidas y evaluar la absorción de yoduro de metástasis conocidas. El uso de adquisiciones SPECT/CT en la región del cuello y centrado en el área de absorción alta está justificado para caracterizar mejor los focos de absorción anormal [18].
Por lo general, la descarga del departamento de terapia solo se permite con una tasa de dosis inferior a un umbral fijo, que depende de la legislación nacional (por ejemplo, <20 μSv/h a 1 m de distancia del paciente). Se deben tomar precauciones especiales para evitar la exposición a la radiación de los miembros de la familia, y especialmente a las mujeres embarazadas y los niños.
El embarazo debe evitarse al menos 6 meses después del tratamiento inicial. En pacientes femeninas con cáncer de tiroides progresivo, se recomienda prevenir el embarazo.
5.4.5 Dosimetría
Varios estudios, la mayoría de ellos que adquieren imágenes planas, han reportado dosis absorbidas a restos y metástasis con valores que van desde <10 Gy a 1000 Gy [19-21].
Varios estudios han investigado las correlaciones entre las dosis absorbidas administradas a los restos y las metástasis y la respuesta, lo que resulta en una amplia gama de dosis absorbidas para lograr una ablación exitosa. Por ejemplo, se han reportado dosis absorbidas a restos superiores a 49 Gy, 90 Gy y 300 Gy [19,21,22]. Para las metástasis, se han documentado dosis absorbidas de más de 40 Gy y 80 Gy [21,22].
Actualmente, en el tratamiento de DTC no hay valores bien establecidos para las dosis absorbidas a los restos y las metástasis que pueden usarse como valores de prescripción. Por lo tanto, este tratamiento se realiza en la mayoría de los casos mediante la administración de una actividad fija de yoduro de sodio[131I] que oscila entre 1,11 GBq y 7,4 GBq dependiendo de la etapa de la enfermedad.
En el caso de enfermedad recurrente o metastásica, la actividad administrada se puede calcular en base a las restricciones de dosis absorbidas del tejido normal (normalmente médula roja) [23]. y de las lesiones La planificación inicial de la preterapia requeriría una actividad trazadora de yoduro de sodio[131I] o yoduro de sodio [124l] [35,38,108].
5.4.6 Eficacia
La eficacia del tratamiento generalmente se evalúa midiendo los niveles de tiroglobulina y, a veces, también mediante la adquisición de una exploración diagnóstica de todo el cuerpo entre 6 y 12 meses después del tratamiento. Se pueden esperar altas tasas de éxito, de aproximadamente el 90% o más, para los tratamientos con intención ablativa como se informa en los ensayos de fase III [24-26].
En presencia de metástasis, la supervivencia a 5 años oscila entre el 78% en pacientes con metástasis de un solo órgano y el 15% en pacientes con metástasis multiorgánicas [27]. Se debe evaluar la superioridad de las actividades altas basadas en la dosimetría frente a las actividades fijas en pacientes metastásicos en el resultado del paciente; solo hay pocos estudios retrospectivos disponibles sobre este tema [28,29].
5.4.7 Efectos secundarios
Efectos secundarios a corto plazo
Sialadenitis: La sialadenitis transitoria ocurre con bastante frecuencia después de un tratamiento con una alta actividad de yodo-131 (± 10%). La causa es la alta concentración de yodo-131 en las glándulas salivales. Los síntomas son dolor e hinchazón en los primeros tres días después de la terapia. A veces los pacientes se quejan de una boca seca y un sabor metálico que puede durar de varias semanas a meses. La excreción de yodo-131 de las glándulas salivales después de la administración de una dosis terapéutica se estimula permitiendo a los pacientes comer dulces u otros productos que estimulan la producción de saliva, pero esto debe iniciarse no antes de 1 día después de la administración de yodo-131.
Síntomas gastrointestinales: 10%-60% de los pacientes tratados con Na[131I]I de alta actividad (5500-7400 MBq) sufrirán de gastritis inducida por la radiación, caracterizada por náuseas, que a veces conducen a vómitos. Estos síntomas generalmente comienzan 8 h después de la administración, pueden durar de 2 a 3 días y se tratan fácilmente con antieméticos.
Efectos locales: Una dosis alta de yodo-131 puede conducir a una radioiditis por radiación, si todavía hay una gran cantidad de tejido residual presente. Esto se presenta unos días después de la terapia con un cuello doloroso, a veces rojo. El dolor puede extenderse al oído. La aspirina es a menudo un tratamiento eficaz. En algunos casos, se indican los corticosteroides.
Edema: En el caso de las metástasis cerebrales, el tratamiento con yodo-131 puede conducir a edema. Por lo tanto, las metástasis cerebrales principales deben tratarse preferiblemente en primer lugar neuroquirúrgicamente con la ayuda de radioterapia externa. Si, después de todo, se decide principalmente el yodo-131, el paciente debe ser pretratado con corticosteroides, manitol o glicerol para prevenir el edema.
Mielosupresión: La mielosupresión puede ocurrir un mes después de la administración de yodo-131. Esta mielosupresión es leve y reversible. La mielosupresión se observa con mayor frecuencia en pacientes con una dosis acumulativa alta y donde hay una metástasis esquelética extensa.
La neumonitis y la fibrosis pulmonar son posibles preocupaciones en presencia de metástasis pulmonares difusas, y se han sugerido métodos de tasa de dosis absorbida basándose en el umbral de retención de todo el cuerpo de 2,96 GBq a las 48 horas después del tratamiento [30].
Efectos secundarios a largo plazo
Aparición de segundas neoplasias malignas primarias: Existe controversia sobre el efecto del tratamiento con yodo-131 sobre la aparición de segundas neoplasias malignas primarias en pacientes con DTC [31]. La necesidad de la terapia con yodo-131 debe equilibrarse con los riesgos.
5.4.8 Estado
El yoduro de sodio[131I] está aprobado en la UE para el tratamiento de DTC.
Radiofarmacéutico:
Na[131 I]I, yoduro de sodio[131 I], yoduro de sodio (131 I) para la terapia en asociación con o subsecuencial a la terapia dirigida.
Administración: oral o intravenosa (i.v.)
Na[124 I]I, yoduro de sodio[124 I], yoduro de sodio (124 I) para la dosimetría basada en PET/CT
Administración: intravenosa (i.v.)
Na[131 I]I, yoduro de sodio[131 I] o Na[123 I]I, yoduro de sodio[123 I] para dosimetría basada en SPECT/CT
Administración: oral o intravenosa (i.v.)
5.5.1 Mecanismo de absorción
Restauración de la captación de yodo-131 en el cáncer de tiroides refractario metastásico a través de la modulación de las vías de señalización intracelular por los inhibidores de la tirosina quinasa.
5.5.2 Principios
El yoduro de sodio[131 I] es el hito para el tratamiento del cáncer de tiroides, pero en dos tercios de los casos los pacientes no muestran una respuesta clínicamente objetiva y se vuelven refractarios [29,30]. La terapia de segunda línea en pacientes metastásicos con enfermedad progresiva y alta exposición tumoral se basa en la administración de inhibidores de tirosina quinasa. En varios estudios in vitro, se ha demostrado que las vías intracelulares activadas inducen una reducción/pérdida de la expresión o función del simportador de sodio-yodo (NIS) con la posterior reducción del transporte de yodo a los tirocitos y la avidez del yodo en lesiones del cáncer de tiroides. De acuerdo con los datos preclínicos en ratones, el bloqueo de estas vías hiperactivadas podría conducir a una reexpresión de NIS en la membrana celular. Varios compuestos (es decir, ácido retinoico) se han investigado en el pasado para un enfoque de rediferenciación en pacientes con metástasis a distancia del cáncer de tiroides que ya no son yodo-131 ávidos o con absorción débil, pero ninguno demostró un efecto significativo. El primer ensayo en humanos, diseñado en MSKCC sobre la base de un prometedor estudio preclínico en modelos de ratón mutados con BRAF, mostró el potencial de la terapia diana para reinducir una absorción significativa de yodo-131 a través de la inhibición de la cascada de MAPK en pacientes tratados con selumetinib (inhibidor de MEK) antes del tratamiento con yodo-131 [31,32]. Ocho pacientes entre los 20 inicialmente incluidos fueron finalmente tratados con yodo-131, y 7 tuvieron una respuesta radiológica parcial confirmada 6 meses después del tratamiento. El mismo grupo probó vemurafenib en 12 pacientes mutados con BRAF en un ensayo diseñado de manera similar y observó una respuesta parcial al yodo-131 en 4 pacientes [33]. Un tercer ensayo exploró un inhibidor selectivo de BRAF V600 E (dabrafenib) que fue capaz de reinducir la captación de yodo-131 en 6/10 pacientes, con 2 respuestas parciales y 4 enfermedades estables después del tratamiento con yodo-131 [34]. Más recientemente, la asociación de fármacos selectivos para tumores mutados con BRAF (dabrafenib y trametinib) mostró muy buenos resultados, con rediferenciación inducida en el 90% de los pacientes tratados y respuestas parciales prolongadas [35]. Otras estrategias de asociación deben ser validadas [36–38], varias otras vías están bajo evaluación (las vías de señalización PI3K y NOTCH), y varias otras dianas (mutación NTRAK o RET) para el enfoque de rediferenciación parecen ser prometedoras [39–43]. La correlación entre la reinducción de la absorción de yodo-131 y el estado mutacional de los pacientes (BRAF, RAS, RET/PTC, TERT) parece cada vez más importante para un enfoque personalizado.
Finalmente, selumetinib también se ha probado en diferentes entornos distintos de los pacientes metastásicos, en particular en el entorno adyuvante en pacientes con alto riesgo de recurrencia. En el ensayo ASTRA Phase III, NCT 018443062 [44], los pacientes con DTC con alto riesgo de fracaso del tratamiento primario fueron asignados aleatoriamente 2:1 a selumetinib 75 mg por vía oral dos veces al día o placebo durante aproximadamente 5 semanas, seguido de yodo radiactivo. No se observó diferencia estadísticamente significativa en la tasa de RC entre los dos brazos 18 meses después de la IRA (selumetinib n = 62 [40%]; placebo n = 30 [38%]; odds ratio 1,07 [IC 95%, 0,61 a 1,87]; P = 0,8205).
5.5.3 Contraindicaciones (véase Na[131I]I capítulo)
Contraindicaciones absolutas:
Embarazo y lactancia.
Se deben considerar contraindicaciones específicas de fármacos para la administración de la terapia objetivo.
5.5.4 Selección de pacientes
Los criterios utilizados para seleccionar a los pacientes en los estudios disponibles en humanos siguen la definición estándar de cáncer de tiroides refractario de acuerdo con las directrices internacionales [45].
En el entorno terapéutico metastásico:
Cáncer de tiroides diferenciado (pozo y/o mal diferenciado).
Al menos una lesión metastásica no yodo-131 ávida en la exploración de diagnóstico de cuerpo entero de yodo-131.
Yodo-131 ávida lesión estable o progresiva dentro de 12-14 meses de acuerdo con los criterios RECIST 1.1 a pesar de los tratamientos previos con yodo-131.
Principalmente 2-[18 F[FDG lesiones ávidas en PET/CT.
El subconjunto de pacientes que realmente podrían beneficiarse de este enfoque está en debate. La opinión emergente es que el programa de rediferenciación no será adecuado para todos los pacientes con enfermedad refractaria metastásica, y que debe dirigirse a pacientes con enfermedad que no sea yodo-131 ávida y muy probablemente lentamente progresiva. Se necesitan más estudios para confirmar esta hipótesis.
5.5.5 Procedimiento
En los ensayos de MSKCC, todos los pacientes realizaron una PET/TC de 124 I después de la administración de rhTSH para evaluar la ausencia de absorción de yodo-131, y luego todos los pacientes fueron tratados durante 4 semanas con tratamiento con diana. A 124continuación, se realizó un segundo 124 I de PET/CT después de la administración de rhTSH para evaluar la restauración de la absorción de yodo-131 y para realizar la dosimetría de la lesión. En el caso de una supuesta dosis absorbida > 2000 cGy en las lesiones metastásicas y una actividad máxima tolerada calculada (MTA) <21 GBq, los pacientes fueron tratados con una actividad personalizada de yodo-131 después de la administración de rhTSH [32,33]. El ensayo de Rotenberg et al propuso un tratamiento de 6 semanas con dabrafenib y un tratamiento empírico posterior con yodo-131 con 5,5 GBq [34]. Un ensayo multicéntrico de fase II de un solo brazo en curso en el Reino Unido propone yodo-131 WBS para evaluar la restauración de la absorción de yodo después de 4 semanas de tratamiento con selumetinib y para la dosimetría de lesiones, así como el ensayo MERAIODE con dabrafenib+trametinib. Una actividad de 5,5 GBq después de rhTSH se indica principalmente como un esquema de tratamiento [36]. Otros estudios retrospectivos reportan una duración mucho más larga de la terapia objetivo antes del tratamiento con yodo-131 [46].
Todavía no hay evidencia sobre la secuencia terapéutica correcta, la dosis y la duración de la terapia diana, o la actividad de yodo-131 a administrar.
5.5.6 Dosimetría
La dosimetría de lesiones está programada en ensayos clínicos para confirmar la indicación del tratamiento con yodo-131 en el caso de una dosis absorbida suficiente en las lesiones. Los resultados de otros estudios proporcionarán datos adicionales sobre el impacto del enfoque de rediferenciación en la dosimetría normal de órganos y lesiones (dosis de radiación absorbida administrada específicamente a lesiones o tumores individuales).
5.5.7 Criterios de interpretación y grandes dificultades
Los métodos para evaluar la restauración del yodo-131 en los estudios citados en humanos varían desde el análisis visual o los cambios porcentuales en la absorción de yodo-131 en el caso de la exploración de yoduro de diagnóstico de sodio[131 I] hasta los métodos semicuantitativos en el caso de 124 I de PET/CT. Los criterios RECIST 1.1 se han utilizado generalmente para evaluar la respuesta morfológica a los 3 a 6 meses después del tratamiento con yodo-131, según diferentes ensayos.
5.5.8 Efectos secundarios
Los efectos secundarios de este enfoque están relacionados con los del tratamiento clásico con yodo-131, en asociación con posibles efectos secundarios específicos para la terapia objetivo. A pesar de que la duración de la terapia objetivo suele ser limitada, algunos efectos secundarios, principalmente de grado 1–2, pueden ocurrir durante las primeras 2-3 semanas de tratamiento.
5.5.9 Estado
Campo de investigación.
Na[131 I]I, yoduro de sodio[131 I], yoduro de sodio (131 I) para la terapia en asociación con o subsecuencial a la terapia dirigida.
Administración: oral o intravenosa (i.v.)
Na[124 I]I, yoduro de sodio[124 I], yoduro de sodio (124 I) para la dosimetría basada en PET/CT
Administración: intravenosa (i.v.)
Na[131 I]I, yoduro de sodio[131 I] o Na[123 I]I, yoduro de sodio[123 I] para dosimetría basada en SPECT/CT
Administración: oral o intravenosa (i.v.)
5.5.1 Mecanismo de absorción
Restauración de la captación de yodo-131 en el cáncer de tiroides refractario metastásico a través de la modulación de las vías de señalización intracelular por los inhibidores de la tirosina quinasa.
5.5.2 Principios
El yoduro de sodio[131 I] es el hito para el tratamiento del cáncer de tiroides, pero en dos tercios de los casos los pacientes no muestran una respuesta clínicamente objetiva y se vuelven refractarios [29,30]. La terapia de segunda línea en pacientes metastásicos con enfermedad progresiva y alta exposición tumoral se basa en la administración de inhibidores de tirosina quinasa. En varios estudios in vitro, se ha demostrado que las vías intracelulares activadas inducen una reducción/pérdida de la expresión o función del simportador de sodio-yodo (NIS) con la posterior reducción del transporte de yodo a los tirocitos y la avidez del yodo en lesiones del cáncer de tiroides. De acuerdo con los datos preclínicos en ratones, el bloqueo de estas vías hiperactivadas podría conducir a una reexpresión de NIS en la membrana celular. Varios compuestos (es decir, ácido retinoico) se han investigado en el pasado para un enfoque de rediferenciación en pacientes con metástasis a distancia del cáncer de tiroides que ya no son yodo-131 ávidos o con absorción débil, pero ninguno demostró un efecto significativo. El primer ensayo en humanos, diseñado en MSKCC sobre la base de un prometedor estudio preclínico en modelos de ratón mutados con BRAF, mostró el potencial de la terapia diana para reinducir una absorción significativa de yodo-131 a través de la inhibición de la cascada de MAPK en pacientes tratados con selumetinib (inhibidor de MEK) antes del tratamiento con yodo-131 [31,32]. Ocho pacientes entre los 20 inicialmente incluidos fueron finalmente tratados con yodo-131, y 7 tuvieron una respuesta radiológica parcial confirmada 6 meses después del tratamiento. El mismo grupo probó vemurafenib en 12 pacientes mutados con BRAF en un ensayo diseñado de manera similar y observó una respuesta parcial al yodo-131 en 4 pacientes [33]. Un tercer ensayo exploró un inhibidor selectivo de BRAF V600 E (dabrafenib) que fue capaz de reinducir la captación de yodo-131 en 6/10 pacientes, con 2 respuestas parciales y 4 enfermedades estables después del tratamiento con yodo-131 [34]. Más recientemente, la asociación de fármacos selectivos para tumores mutados con BRAF (dabrafenib y trametinib) mostró muy buenos resultados, con rediferenciación inducida en el 90% de los pacientes tratados y respuestas parciales prolongadas [35]. Otras estrategias de asociación deben ser validadas [36–38], varias otras vías están bajo evaluación (las vías de señalización PI3K y NOTCH), y varias otras dianas (mutación NTRAK o RET) para el enfoque de rediferenciación parecen ser prometedoras [39–43]. La correlación entre la reinducción de la absorción de yodo-131 y el estado mutacional de los pacientes (BRAF, RAS, RET/PTC, TERT) parece cada vez más importante para un enfoque personalizado.
Finalmente, selumetinib también se ha probado en diferentes entornos distintos de los pacientes metastásicos, en particular en el entorno adyuvante en pacientes con alto riesgo de recurrencia. En el ensayo ASTRA Phase III, NCT 018443062 [44], los pacientes con DTC con alto riesgo de fracaso del tratamiento primario fueron asignados aleatoriamente 2:1 a selumetinib 75 mg por vía oral dos veces al día o placebo durante aproximadamente 5 semanas, seguido de yodo radiactivo. No se observó diferencia estadísticamente significativa en la tasa de RC entre los dos brazos 18 meses después de la IRA (selumetinib n = 62 [40%]; placebo n = 30 [38%]; odds ratio 1,07 [IC 95%, 0,61 a 1,87]; P = 0,8205).
5.5.3 Contraindicaciones (véase Na[131I]I capítulo)
Contraindicaciones absolutas:
Embarazo y lactancia.
Se deben considerar contraindicaciones específicas de fármacos para la administración de la terapia objetivo.
5.5.4 Selección de pacientes
Los criterios utilizados para seleccionar a los pacientes en los estudios disponibles en humanos siguen la definición estándar de cáncer de tiroides refractario de acuerdo con las directrices internacionales [45].
En el entorno terapéutico metastásico:
Cáncer de tiroides diferenciado (pozo y/o mal diferenciado).
Al menos una lesión metastásica no yodo-131 ávida en la exploración de diagnóstico de cuerpo entero de yodo-131.
Yodo-131 ávida lesión estable o progresiva dentro de 12-14 meses de acuerdo con los criterios RECIST 1.1 a pesar de los tratamientos previos con yodo-131.
Principalmente 2-[18 F[FDG lesiones ávidas en PET/CT.
El subconjunto de pacientes que realmente podrían beneficiarse de este enfoque está en debate. La opinión emergente es que el programa de rediferenciación no será adecuado para todos los pacientes con enfermedad refractaria metastásica, y que debe dirigirse a pacientes con enfermedad que no sea yodo-131 ávida y muy probablemente lentamente progresiva. Se necesitan más estudios para confirmar esta hipótesis.
5.5.5 Procedimiento
En los ensayos de MSKCC, todos los pacientes realizaron una PET/TC de 124 I después de la administración de rhTSH para evaluar la ausencia de absorción de yodo-131, y luego todos los pacientes fueron tratados durante 4 semanas con tratamiento con diana. A 124continuación, se realizó un segundo 124 I de PET/CT después de la administración de rhTSH para evaluar la restauración de la absorción de yodo-131 y para realizar la dosimetría de la lesión. En el caso de una supuesta dosis absorbida > 2000 cGy en las lesiones metastásicas y una actividad máxima tolerada calculada (MTA) <21 GBq, los pacientes fueron tratados con una actividad personalizada de yodo-131 después de la administración de rhTSH [32,33]. El ensayo de Rotenberg et al propuso un tratamiento de 6 semanas con dabrafenib y un tratamiento empírico posterior con yodo-131 con 5,5 GBq [34]. Un ensayo multicéntrico de fase II de un solo brazo en curso en el Reino Unido propone yodo-131 WBS para evaluar la restauración de la absorción de yodo después de 4 semanas de tratamiento con selumetinib y para la dosimetría de lesiones, así como el ensayo MERAIODE con dabrafenib+trametinib. Una actividad de 5,5 GBq después de rhTSH se indica principalmente como un esquema de tratamiento [36]. Otros estudios retrospectivos reportan una duración mucho más larga de la terapia objetivo antes del tratamiento con yodo-131 [46].
Todavía no hay evidencia sobre la secuencia terapéutica correcta, la dosis y la duración de la terapia diana, o la actividad de yodo-131 a administrar.
5.5.6 Dosimetría
La dosimetría de lesiones está programada en ensayos clínicos para confirmar la indicación del tratamiento con yodo-131 en el caso de una dosis absorbida suficiente en las lesiones. Los resultados de otros estudios proporcionarán datos adicionales sobre el impacto del enfoque de rediferenciación en la dosimetría normal de órganos y lesiones (dosis de radiación absorbida administrada específicamente a lesiones o tumores individuales).
5.5.7 Criterios de interpretación y grandes dificultades
Los métodos para evaluar la restauración del yodo-131 en los estudios citados en humanos varían desde el análisis visual o los cambios porcentuales en la absorción de yodo-131 en el caso de la exploración de yoduro de diagnóstico de sodio[131 I] hasta los métodos semicuantitativos en el caso de 124 I de PET/CT. Los criterios RECIST 1.1 se han utilizado generalmente para evaluar la respuesta morfológica a los 3 a 6 meses después del tratamiento con yodo-131, según diferentes ensayos.
5.5.8 Efectos secundarios
Los efectos secundarios de este enfoque están relacionados con los del tratamiento clásico con yodo-131, en asociación con posibles efectos secundarios específicos para la terapia objetivo. A pesar de que la duración de la terapia objetivo suele ser limitada, algunos efectos secundarios, principalmente de grado 1–2, pueden ocurrir durante las primeras 2-3 semanas de tratamiento.
5.5.9 Estado
Campo de investigación.
1. Stokkel MPM, Handkiewicz Junak D, Lassmann M, Dietlein M, Luster M. Directrices del procedimiento de la EANM para la terapia de la enfermedad tiroidea benigna. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010; 37:2218–28. https://doi.org/10.1007/s00259-010-1536-8.
2. Silberstein EB, Alavi A, Balon HR, Clarke SEM, Divgi C, Gelfand MJ, et al. La guía de práctica de SNMMI para la terapia de la enfermedad tiroidea con 131I 3.0. Journal of Nuclear Medicine 2012;53:1633–1651. 10.2967/jnnumed.112.105148
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